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Selectine

Der therapeutische Einsatz von Selectinen

Die Wanderung von Leukocyten ins Gewebe (Extravasation) ist ein entscheidender Vorgang bei Entzündungsreaktionen. Damit spielen Selectine eine wichtige Rolle bei der Entstehung und auch dem weiteren Verlauf akuter und chronisch-entzündlicher Krankheiten. Eine Entzündungsreaktion hat immer zwei Seiten: Neben der erwünschten Entfernung von Eindringlingen in den Körper kann eine überschießende Aktivität von Leukocyten auch erhebliche Gewebeschäden hervorrufen, wie sie von Krankheiten wie Psoriasis, Multipler Sklerose, rheumatoider Arthritis oder bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn bekannt ist. In diesen Fällen besteht ein möglicher therapeutischer Ansatz darin, die Wanderung der Leukocyten in die jeweiligen Gewebe zu begrenzen und an frühen und sehr spezifischen Schritten dieses Prozesses anzusetzen: der Zell-Zell-Erkennung durch Selectine.

In der anti-inflammatorischen Therapie wird entsprechend versucht, Hemmstoffe der Selectin-vermittelten Adhäsion zu nutzen: Antikörper, Glycomimetika, Glycokonjugate, rekombinante Proteintherapeutika oder auch Naturstoffe. Ein weiterer Ansatz ist das Molecular Modelling, bei dem auf der Basis von Kristallstrukturdaten eines Selectins mögliche Bindungspartner (Liganden) per Computer berechnet werden.

Einer der medizinisch vielversprechenden Selectin-Inhibitoren ist das konjugierte Monosaccharid-Dimer Bimosiamose (TBC1269), das bereits in klinischen Studien für die Behandlung von Psoriasis, chronisch-obstruktiver Bronchitis und Asthma getestet wurde (Stand 2012).

Abb.1
Selectin-Antagonist Bimosiamose (BIMO)

Die vaso-okklusive Krise bei Sichelzellenanämie

Sichelzellenanämie ist eine Erbkrankheit, die auf einem veränderten Hämoglobin beruht und die bereits im Säuglingsalter mit oft sehr schmerzhaften Phasen des Gefäßverschlusses einhergeht (vaso-okklusive Episoden, engl. vaso-occlusive crisis oder VOC). Der Pan1,-Selectin-Antagonist GMI2)-1070 wechselwirkt mit allen drei Selectinen und wird derzeit (Stand: 2012) in Phase-II-Studien als mögliches Therapeutikum gegen VOC bei Sichelzellenanämie getestet.

Besonders interessant an diesem Wirkstoff ist seine Ähnlichkeit zum biologischen Liganden, dem Sialyl-Lewis X Tetrasaccharid - hier handelt es sich um einen löslichen kompetitiven Antagonisten, der ebenso wie Sialyl-Lewis X Tetrasaccharid (auf der Oberfläche der Zielzelle) von allen drei Selectinen gebunden werden kann.

Abb.2
Sialyl-Lewis X Tetrasaccharid (SLeX)
Abb.3
GMI-1070

Animierter Strukturvergleich SLeX und GMI-1070

Die Herstellung rekombinanter Selectine

Literatur

Beeh, K. M.; Beier, J.; Meyer, M.; Buhl, R.; Zahlten, R. (2006): Bimosiamose, an inhaled small-molecule pan-selectin antagonist, attenuates late asthmatic reactions following allergen challenge in mild asthmatics: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical cross-over-trial.. In: Pulm. Pharmacol. Ther.. 19 , 233-41
Titel des Artikels
Bimosiamose, an inhaled small-molecule pan-selectin antagonist, attenuates late asthmatic reactions following allergen challenge in mild asthmatics: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical cross-over-trial.
Abstract
BACKGROUND: Asthma is characterized by increased recruitment of inflammatory cells from the circulation into the airways. As selectins mediate tethering and rolling of leukocytes on the vascular endothelium, they constitute a promising target for the therapeutic modulation of inflammation. We evaluated the effect of inhaled bimosiamose (TBC1269), a synthetic pan-selectin antagonist, on allergen-induced late asthmatic reactions (LAR) in mild asthmatics. METHODS: Twelve male subjects with mild allergic asthma (only beta-agonists prn) with demonstrable LAR (fall of FEV1 3-8h after allergen inhalation >15% of baseline) at screening completed a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical cross-over-trial. Subjects were treated with inhaled bimosiamose 70 mg bid or matching placebo on days 1-3 and 70 mg once on the morning of day 4. On day 4 following the last inhalation of study drug, an allergen challenge was performed. The primary endpoint was the maximum fall in FEV1 between 3 and 8h after allergen inhalation on active treatment vs. placebo. Secondary endpoints included early asthmatic response, exhaled nitric oxide, and airway hyperresponsiveness to methacholine 24h post allergen. RESULTS: Bimosiamose significantly attenuated the maximum LAR compared to placebo by 50.2% (placebo mean+/-SEM fall -13.10+/-2.30%, bimosiamose -6.52+/-3.86%, treatment effect p=0.045; linear mixed-effects model). There was no effect of active treatment on early asthmatic response, post allergen airway hyperresponsiveness or exhaled nitric oxide, and peripheral blood cells. CONCLUSIONS: Administration of the pan-selectin antagonist bimosiamose is effective in a human allergen challenge model of asthma. The result of this proof-of-concept exploratory trial is the first study that demonstrates clinical efficacy of selectin-antagonists as novel therapeutic strategy in asthma.
1)Pan: Hirtengott der griechischen Mythologie, halb Mensch, halb Ziegengott; Sinnbild eines Mischwesens.
2)GMI: GlycoMimetics Inc.
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