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Interleukine

Interleukin-12

Interleukin-12 (IL-12) ist ein heterodimeres Cytokin aus zwei Untereinheiten (p35 und p40), die im reifen Protein über eine Disulfid-Brücke miteinander verbunden sind. IL-12 wird von Makrophagen, von dendritischen Zellen und bestimmten B-Lymphocyten (B-lymphoblastoiden Zellen) produziert und wird auch als T-Zellen-stimulierender Faktor bezeichnet, der das Wachstum und die Differenzierung von T-Zellen und anderen Zellen der Immunabwehr reguliert. Dieses Cytokin gilt aufgrund seiner vielfältigen Wirkungen als "Schlüsselmediator" zwischen der angeborenen und der erworbenen Immunabwehr.

Interleukin-12 spielt eine wichtige Rolle bei der Abwehr von intrazellulären Pathogenen und ist das wichtigste Cytokin zur Bekämpfung intrazellulärer Mikroorganismen (Bakterien und Viren). IL-12 stimuliert die Proliferation und Differenzierung von naiven CD4-T-Zellen zu den Interferon-γ produzierenden TH1-Zellen, die für das gesamte Immunsystem extrem wichtig sind. Weiterhin fördert IL-12 die Produktion von Interferon-γ und TNF-α durch T- und NK-Zellen. Diese Prozesse steigern die cytotoxische Aktivität von T- und NK-Zellen, die ihrerseits Makrophagen aktivieren, welche die Mikroorganismen gezielt vernichten. IL-12 wirkt sich zudem positiv auf die Proliferation von peripheren Blutlymphocyten aus.

Interleukin-12 in der Krebstherapie

Wenn sich ein Tumor im Körper etabliert hat und Metastasen bildet, sind immer auch angiogenetische Prozesse im Spiel. Je stärker eine Geschwulst wächst, desto mehr müssen neue Blutgefäße gebildet werden, da sonst irgendwann das Gewebe allein über Diffusionsprozesse nicht mehr ausreichend mit Sauerstoff oder Nährstoffen versorgt werden kann. IL-12 ist in der Lage, über eine verstärkte Produktion von Interferon-γ diese Bildung von Blutgefäßen, die Angiogenese, zu blockieren.

Neben einer allgemeinen Stimulierung des Immunsystems durch IL-12 ist auch diese Eigenschaft des Cytokins für die Therapie von Krebserkrankungen von Interesse - sofern IL-12 wirklich an den Ort des Geschehens gebracht werden kann. Dieses ist allerdings technisch oft kompliziert, da weder über Injektion von IL-12, noch über eine orale Gabe in Form eines Medikaments eine hinreichend hohe Konzentration im Zielgewebe des Tumors erreicht werden kann. Während Studien an Mäusen mit gewissem Erfolg verliefen, ließ sich das positive Ergebnis bei klinischen Studien am Menschen bislang noch nicht wiederholen (Sangro et al., 2005). Nach zwei Todesfällen, die möglicherweise auf die hohe Toxizität dieses Wirkstoffs zurückzuführen sind, wurden in der Vergangenheit Phase-I/II-Studien am Menschen abgebrochen.

Interleukin-12 und Nahrungsmittelallergien

IL-12 fördert die Bildung und die Differenzierung von Interferon-γ-produzierenden TH1-Zellen - damit ist dieses Interleukin auch ein wichtiger Faktor bei autoimmunen Krankheitsprozessen und bei Allergien. Mehrere Untersuchungen zeigten, dass bei einigen schweren Formen der Nahrungsmittelallergie, beispielsweise eine Allergie gegen Erdnüsse, das Interleukin-12 in der normalen Immunabwehr fehlt - eine Vermutung, die durch Experimente an gentechnisch veränderten Mäusen ohne IL-12-Gen unterstützt wurden.

IL-12 ist offensichtlich in der Lage, eine allergische Reaktion auf bestimmte Nahrungsmittel so stark zu reduzieren, dass diese Allergie quasi "im Rahmen bleibt" und keine lebensbedrohlichen Ausmaße annimmt. Wenn die dendritischen Zellen der Peyerschen Plaques im Magen-Darm-Trakt kein IL-12 synthetisieren, kann es nach einem Auslösen der Allergie zu einer massiven Produktion von IgE kommen, die zu einem anaphylaktischen Schock führen kann (siehe auch: "Interleukin-12 schützt vor Lebensmittelallergien").

Literatur

Sangro, B.; Melero, I.; Qian, C.; Prieto, J. (2005): Gene therapy of cancer based on interleukin 12. In: Curr. Gene. Ther.. 5 , 573-81
Titel des Artikels
Gene therapy of cancer based on interleukin 12
Abstract
Tumor formation and growth depends mainly on the inability of the organism to elicit a potent immune response, and on the formation of new blood vessels that enable tumor nutrition. Interleukin-12 (IL-12) therapy can target both processes. And IL-12-based gene therapy may restrict IL-12 production to the relevant site in order to obtain enhanced antitumor activity and reduced toxicity. In the clinical setting, IL-12 gene transfer can be used either to improve the pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of the cytokine, to transduce dendritic cells or to enhance the efficiency of antitumor vaccination. It can also synergize with other procedures involving the simultaneous transfer of other transgenes or non-gene based strategies. The strong anti-tumoral power shown in many different animal models has not been found in early clinical trials in which cancer patients were treated by peritumoral injections of autologous fibroblasts producing IL-12, intratumoral injections of an adenoviral vector encoding human IL-12 genes, or intratumoral injection of autologous dendritic cells transduced ex vivo with this same adenoviral vector. However, these trials have set the proof-of-concept that local production of IL-12 inside a tumor can stimulate tumor infiltration by effector immune cells and that in some cases it is followed by tumor regression. From the many questions that arise after these disappointing results the most relevant concerns the duration and intensity of transgene expression and the capability to monitor this topics in vivo. New vectors that might achieve regulated, long-term production of this cytokine might have better results and merit clinical testing.
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