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Interferone

Interferon-Rezeptoren der Zielzellen

Interferone zählen zu den Cytokinen und dienen der Kommunikation von Zellen untereinander. Auf der Zelloberfläche befinden sich entsprechende Rezeptoren für diese Botenstoffe. Interferone werden also nicht in die Zielzelle aufgenommen, sondern senden ein Signal durch die Zellmembran ins Innere der Zelle. Die Rezeptoren auf der Zelloberfläche sind spezifisch für die Art der Interferone: Eine Gruppe von Rezeptoren bindet die verschiedenen Interferone vom α-Subtyp, Interferon-β und -ω, die andere Art von Rezeptoren ist spezifisch für Interferon-γ. Fast alle Zellen besitzen Interferon-Rezeptoren, auch die Tumorzellen. Die einzige Ausnahme sind die zellkernlosen Erythrocyten.

Alle Interferon-Rezeptoren sind aus einer extrazellulären N-terminalen Domäne aufgebaut, einem Membran-durchspannenden Teil des Proteins und einer intrazellulären Co-terminalen Domäne, über die das Signal ins Zellinnere geleitet wird. Das Signal wird ähnlich wie bei anderen Cytokinen über Phosphorylierungen von einem Protein zum nächsten weitergereicht. Die Signalübertragungskaskaden der Typ-I-Interferone und der Typ-II-Interferone unterscheiden sich dabei in einigen wenigen Punkten.

Rezeptoren für Typ-I-Interferone (Interferon-α oder -β)

Diese Interferone binden an zwei Rezeptoren auf der Zelloberfläche - IFNAR1 und IFNAR2. Der Rezeptor IFNAR1 ist mit der zellulären Tyrosin-Kinase TYK2 assoziiert, während der Rezeptor IFNAR2 mit der Tyrosin-Kinase JAK1 nichtkovalent verbunden ist. Die Bindung von IFN-α oder IFN-β an die Zelloberfläche führt zur Dimerisierung von IFNAR1 und IFNAR2; als Folge werden nun beide Tyrosin-Kinasen TYK2 und JAK1 phosphoryliert und damit aktiviert.

Nun kommt eine Reihe von Proteinen ins Spiel, die ebenfalls als Signalüberträger zwischen Zellmembran und Zellkern fungieren. Die Transkriptionsfaktoren STAT1)1 und STAT2 im Cytoplasma binden an den Rezeptorkomplex und werden ebenfalls phosphoryliert und aktiviert. Diese Heterodimere können nun in den Zellkern wandern und dort zusammen mit einem weiteren Protein (p48) an das cis-acting IFN-stimulated response element (ISRE) in der Promotor-Region von Interferon-α/-β-regulierten Genen binden, so wird die Transkription bestimmter Interferon-α/-β-regulierter Gene gesteigert.

Rezeptoren für Typ-II-Interferone (Interferon-γ)

Interferon-γ bindet an zwei Rezeptoren auf der Zelloberfläche: IFNGR1 (α-Untereinheit) und IFNGR2 (β-Untereinheit). Der Rezeptor IFNGR1 ist mit der zellulären Tyrosin-Kinase JAK1 assoziiert, während der Rezeptor IFNGR2 mit der Tyrosin-Kinase JAK2 nichtkovalent verbunden ist. Die Bindung von IFN-γ an die Zelloberfläche führt zunächst zur Dimerisierung von IFNGR1, dann zur Bindung von IFNGR2 an IFNGR1. Als Folge dieser Komplexbildung kommen nun auch JAK1 und JAK2 in Kontakt und werden phosphoryliert (und damit aktiviert).

Der Transkriptionsfaktor STAT2)1 im Cytoplasma bindet nun an jeden der beiden IFNGR1/IFNGR2-Rezeptorkomplexe, beide STAT1-Moleküle werden ebenfalls phosphoryliert und bilden ein Dimer. Dieses Homodimer kann nun unter Bindung weiterer Proteine im Cytoplasma (in (Abb. 1) nicht gezeigt) in den Zellkern wandern und an das interferon gamma activation sequence response element (GASRE) in der Promotor-Region von IFN-γ-regulierten Genen binden, so wird die Transkription bestimmter Interferon-γ-regulierter Gene gesteigert.

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Abb.1
Signalweitergabe nach Bindung eines Interferons an den Interferon-Rezeptor auf der Zelloberfläche
1)STAT: signal transducer and activator of transcription
2)STAT: signal transducer and activator of transcription
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