zum Directory-modus

Cytokine

Cytokin-Rezeptoren

Mouse
Abb.1
Ein Cytokin-Rezeptor-Komplex

Komplex einer Beta-Kette des humanen IL-6-Rezeptors mit IL-6 aus dem Herpesvirus 8 (blau). PDB-Code: 1I1R.

Cytokine sind Botenstoffe wie die Hormone, d.h. sie geben Informationen von Zelle zu Zelle weiter und wirken über eine gewisse Entfernung im Körper, da sie im Blutstrom transportiert werden. Aufgrund der relativ kurzen Halbwertszeit der meisten Cytokine ist die Reichweite dieser Botenstoffe allerdings begrenzt. Ähnlich wie das Insulin sind Cytokine Signalmoleküle, die nicht selbst in die Zelle aufgenommen werden. Cytokine binden mit hoher Affinität an spezielle membranständige Cytokin-Rezeptoren auf ihren Zielzellen und lösen dort eine Reaktion aus, die in der Zelle über eine Kette von weiteren Proteinen in den Zellkern weitergeleitet wird.

Die Weitergabe des Signals von Protein zu Protein erfolgt über eine Phosphorylierung bzw. Dephosphorylierung von bestimmten Signalproteinen, z.B. den Janus-Kinasen (JAK). Das Signal bewirkt letztendlich im Zellkern eine Veränderung der Genexpression, d.h. die Zielzelle synthetisiert nun andere Proteine - eine Reaktion auf die Cytokin-Bindung auf der Zelloberfläche.

Der Signaltransfer bei Cytokinen

Alle Cytokin-Rezeptoren sind Membranproteine und besitzen am N-Terminus des Proteins eine Domäne, die in den extrazellulären1) Raum ragt und an die das Cytokin binden kann. Als Folge der Cytokin-Bindung dimerisieren oder multimerisieren nun die Rezeptorkomponenten, d.h. sie schließen sich in der Membran zu einem größeren Komplex zusammen. Die transmembranen Domänen der Rezeptoren reichen durch die Membran in das Zellinnere und sorgen dafür, dass das Signal von außen nach innen gelangen kann. Die intrazelluläre C-terminale Domäne des Rezeptors überträgt das Signal in das Cytoplasma.

Dort befinden sich weitere Signalmoleküle, die an den Cytokin-Rezeptor gebunden sind oder im Verlauf der Signalübertragung gebunden und wieder freigesetzt werden. Das letzte Glied der Kette - in (Abb. 2) der Transkriptionsfaktor-Komplex STAT2) - bindet an die DNA und lotst die RNA-Polymerase zum Transkriptionsstart des gewünschten Gens. Die Aktivierung durch IL-6 führt vor allem zur verstärkten Transkription von Genen für Akutphase-Proteine. Sie werden vor allem im Rahmen der unspezifischen Immunabwehr nach Gewebeschädigungen wie Verletzungen, Operationen oder auch bei Infektionen freigesetzt, z.B. das C-reaktive Protein (CRP) und das Protein Serum-Amyloid A (SAA). Dieser Prozess der Transkriptionsaktivierung läuft so lange ab, wie IL-6 an die Zelle gebunden ist bzw. erneut gebunden wird. Innerhalb von 6-10 Stunden kann der Plasmaspiegel an CRP3) und SAA4) bis um das Tausendfache ansteigen.

Sobald kein IL-6 mehr an den Rezeptor bindet, wird die JAK dephosphoryliert und die Reaktionskaskade kommt zum Erliegen.

Bitte Flash aktivieren.

Abb.2
Signalweitergabe nach Bindung von IL-6 an den IL-6-Rezeptor auf der Zelloberfläche

Nach der Cytokin-Bindung dimerisiert der Rezeptor (bei IL-6 unter Beteiligung des membrangebundenen Glycoproteins gp139), anschließend dimerisieren auch die JAK-Monomere und phosphorylieren sich gegenseitig. JAK-P phosphoryliert dann den cytoplasmatischen Teil des IL-6-Rezeptors. Nun werden STAT-Moleküle an den phosphorylierten Rezeptor gebunden und ebenfalls phosphoryliert. Zwei phosphorylierte STAT-Moleküle bilden ein Dimer, verlassen den Rezeptor und wandern in den Zellkern. Dort binden sie an bestimmte DNA-Sequenzen im Promotorbereich von IL-6-regulierten Genen und fördern die Transkription durch die RNA-Polymerase.

Tabelle: Einteilung der Cytokin-Rezeptoren

1)extrazellulär: außerhalb der Zelle.
2)STAT: Signal transducer and activator of transcription
3)CRP: C-reaktives Protein
4)SAA: Serum-Amyloid A
Seite 6 von 13