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Cytokine

Chemokine

Mouse
Abb.1
Chemokin CCL21

Fragment des menschlichen Chemokins CCL21 (Aminosäuren 24-134).

Einblenden des CCL-Motivs (Cys-Cys-Leu), Kalottenmodell.

Ursprüngliche Cartoon-Darstellung.

(PDB-Code: 2L4N).

Chemokine sind zelluläre Lockstoffe, die von vielen Zellen nach einer Gewebeverletzung oder als Reaktion auf eingedrungene Viren oder Bakterien gebildet werden können. Sie dirigieren bestimmte Zellen des Immunsystems gezielt zu den Entzündungs- oder Infektionsherden im Körper. Diese gerichtet chemotaktisch wirkenden Cytokine sind besonders in der frühen Phase einer Infektion wichtig, denn reaktive Zellen wie die Leukocyten werden so an den Ort gerufen, an dem ihre Hilfe gefragt ist. Interleukin-8 war das erste bekannte Cytokin dieser Familie von chemotaktisch aktiven Proteinen.

Alle Chemokine sind relativ kleine Proteine von etwa 25 kDa und besitzen stark konservierte Aminosäure-Muster, die sie von den anderen Cytokinen unterscheiden. Auch die Chemokin-Rezeptoren sind ähnlich aufgebaut und gehören ebenso wie Rhodopsin oder die muskarinischen Acetylcholin-Rezeptoren zu den G-Protein-gekoppelten Rezeptortypen mit ihren typischen sieben Membran-durchspannenden Domänen. Nach der Bindung eines Chemokins, z.B. an den Rezeptor eines Leukocyten, wird in allen Fällen ein Signal über ein G-Protein ins Zellinnere weitergeleitet (Signalkaskade bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren).

Es gibt sehr viele Chemokine, deren genaue Funktion noch nicht bekannt ist. Eine grobe Einteilung der Chemokine basiert auf dem Muster der für diese Proteine charakteristischen konservierten Aminosäuren. CC-Chemokine besitzen im N-terminalen Bereich zwei nebeneinander angeordnete Cystein-Reste, während die CXC-Chemokine eine weitere, zwischen den Cysteinen liegende Aminosäure besitzen. C-Chemokine haben nur einen dieser konservierten C-Reste, CX3C-Chemokine besitzen drei dazwischenliegende Aminosäuren.

Chemokin-Klassen in der Übersicht

  • CC-Chemokine (CCR 1-9), z.B. MCP-1 der Monocyten
  • CXC-Chemokine (CXCR 1-5), z.B. das IL-8 der Neutrophilen
  • C-Chemokine, z.B. Lymphotactin α und β
  • CX3C-Chemokine, z.B. Fractalkin (CX3CR1)

Chemokine als Therapeutika

Chemokine wie IL-8 oder MCP-11) bewirken, dass sich Leukocyten in Entzündungszonen zwischen die Zellen der Blutgefäße zwängen. Die Leukocyten wandern dann im Gewebe entlang des Chemokin-Konzentrationsgradienten zum Infektionsherd.

Bei bestimmten chronisch-entzündlichen Erkrankungen wie Asthma, der allergischen Rhinitis, der Multiplen Sklerose u.a. sind auch Chemokine beteiligt. Inwieweit sich Chemokine jedoch therapeutisch erfolgreich einsetzen lassen, ist derzeit noch fraglich. Untersucht werden beispielsweise Chemokin-Hemmer, die als Mittel gegen Arteriosklerose-Plaques zum Einsatz kommen sollen.

Auch für die Therapie von HIV-Infektionen sind Chemokin-Rezeptoren ein interessanter Ansatzpunkt. Der Cytokin-Rezeptor CXCR4 auf T-Helferzellen und der Cytokin-Rezeptor CCR5, der sich auf vielen Zellen wie Makrophagen, T-Helferzellen, cytotoxischen T-Zellen und NK-Zellen befindet, sind Co-Rezeptoren für das Eindringen von HI-Viren in die jeweiligen Zelltypen. Sind diese Rezeptoren durch eine Mutation verändert, kann das HI-Virus unter Umständen nicht mehr binden. Das bedeutet zwar nicht, dass sich Menschen mit dieser Mutation nicht mit HIV-1 infizieren können, aber sie überleben deutlich länger als andere Patienten. CCR5-Corezeptor-Antagonisten - z.B. Aplaviroc, ein Medikament, das diesen Rezeptor blockiert - zeigten allerdings bisher noch erhebliche Nebenwirkungen wie einen hohe Lebertoxizität. Neuere Präparate, z.B. Maraviroc, werden derzeit für Kombinationstherapien in HIV-Patienten getestet (Stand: 2012). Auch das Cytokin CXCL4 lässt sich möglicherweise therapeutisch zur Behandlung von HIV-1 einsetzen (Quelle: ScienceBlogs).

1)MCP-1: monocyte chemoattractant protein 1
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