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Antioxidatives Schutzsystem

Die Superoxid-Dismutasen

Beim Menschen sind drei Gene für Superoxid-Dismutasen (SOD) bekannt, die im Mitochondrium, im Zellplasma und außerhalb der Zellen vorkommen. Die drei Enzyme lassen sich von zwei Vorläufer-Enzymen ableiten, die entweder Kupfer und Zink als Cofaktor benötigen oder Mangan bzw. Eisen. Durch den Vergleich der Aminosäure-Abfolge im Enzym lässt sich zeigen, dass schon die allereinfachsten atmenden Lebewesen solche Enzyme besessen haben müssen, und dass sich schon sehr früh in der Evolution die Cu-Zn-Superoxid-Dismutasen von den Mn (bzw. Fe)-Enzymen getrennt haben. Die SODs katalysieren folgende Reaktion:2 O2-• + 2 H+H2O2 + O2

Diese Reaktion ist eine Disproportionierungsreaktion, d.h. Superoxid ist hier Reduktionsmittel und Oxidationsmittel zugleich. Das Enzym spielt dabei den Überträger für das Elektron; es benutzt quasi das eine Sauerstoff-Radikal, um das zweite Radikal damit zu oxidieren. In diesem Prozess wechselt das Metall im aktiven Zentrum des Enzyms seinen Oxidationszustand.

Die Evolution der SOD-Enzyme

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Abb.1
Mn-Superoxid-Dismutase (PDB-Code: 2ADQ)
Abb.2
Cu-Zn-Superoxid-Dismutase (PDB-Code: 1E9P)

Die MnSOD des Menschen und die CuZnSOD aus Rindern unterscheiden sich erheblich im Hinblick auf ihre Strukur. Während das Mn-Enzym viele α-Helix-Anteile hat, besteht das CuZn-Enzym fast nur aus β-Faltblatt-Strukturen. Im 3D-Modell sind die koordinierten Mangan-Ionen in grau, die Kupfer-Ionen in rot und die Zink-Ionen in blau eingeblendet.

Die Bedeutung der Superoxid-Dismutasen

Im Mitochondrien entsteht der größte Teil der endogen produzierten ROS1). Dementsprechend ist die mitochondriale SOD ein extrem wichtiges Enzym zur Vermeidung von oxidativem Stress. Diese Superoxid-Dismutase ist in der mitochondrialen Membran lokalisiert und konvertiert O2-• zu H2O2, das verhältnismäßig gut die Membran passieren und das Mitochondrium verlassen kann.

Die Aktivität der SOD-Enzyme scheint mit dem Lebensalter eines Organismus zu korrellieren. Je höher die Aktivität der Enzyme, desto älter kann dieses Lebewesen werden. Im Gegensatz dazu zeigen menschliche Krebszellen oft nur eine geringe Aktivität der Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD). Bestimmte Krebserkrankungen sind sogar direkt darauf zurückzuführen, dass bei diesen Patienten die Produktion dieses Enzyms stark vermindert oder das Enzym selbst durch eine Mutation in seiner Funktion beeinträchtigt ist. Beide Befunde unterstützen auch die Freie Radikaltheorie des Alterns.

Versuche an Bakterien und Mäusen

Wie wichtig die Superoxid-Dismutasen im Stoffwechsel sind, lässt sich sehr eindrucksvoll am Darmbakterium Escherichia coli (E. coli) zeigen, das mit oder auch ohne Sauerstoff wachsen kann. Dieses Bakterium hat drei SOD-Enzyme, die sich im jeweiligen Cofaktor unterscheiden (Mangan oder Eisen, Kupfer/Zink). Wenn man zwei dieser Enzyme gentechnisch ausschaltet, kann diese Mutante nur noch ohne Sauerstoff wachsen. In Anwesenheit von Sauerstoff ist dieser gentechnisch veränderte Organismus nur noch unter bestimmten Bedingungen überlebensfähig. Sie wächst nur dann, wenn alle benötigten Aminosäuren in das Wachstumsmedium gegeben werden. Durch die reaktiven Sauerstoff-Spezies werden demnach Enzyme so geschädigt, dass die benötigten Aminosäuren nicht mehr synthetisiert werden können.

Aber auch wenn nur eines der Enzyme ausfällt, wird der Zellstoffwechsel erheblich gestört: Durch die Schädigung der DNA kommt es zu mehr Mutationen in der Zelle, zudem werden die Lipide durch Oxidation in ihrer Funktion beeinträchtigt. Versuche in Mäusen haben gezeigt, dass der Ausfall eines der SOD-Enzyme vor allem dann für die Tiere problematisch ist, wenn das mitochondriale Enzym betroffen ist, da hier besonders viel Superoxid entsteht. Wenn die CuZnSOD des Zellplasmas (SOD1) oder der Zellzwischenräume (SOD2) fehlt, treten Ausfälle im Gehirn oder auch Lungenschäden auf. Wird das Mn-Enzym der Mitochondrien (SOD3) inaktiviert, wachsen die Mäuse schon als Embryo nicht auf die normale Größe heran und sterben kurz nach der Geburt.

1)ROS: reaktive Sauerstoff-Spezies
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