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Antioxidatives Schutzsystem

ROS unterstützen Abwehrreaktionen im Immunsystem

Reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) werden im Körper des Menschen vor allem in der Atmungskette gebildet. Aber auch bestimmte Zellen des Immunsystems können bei einer Entzündungsreaktion erhebliche Mengen an ROS produzieren, die hier gezielt der Abwehr von Parasiten und Mikroorganismen dienen.

Phagocyten und unspezifische Immunantwort

Im Immunsystem der Wirbeltiere spielt neben der Abwehr durch Antikörper auch die unspezifische Abwehr von eingedrungenen Fremdkörpern eine wichtige Rolle. Diese Teil des Immunsystems wird als unspezifische oder angeborene immunologische Abwehr bezeichnet, weil sie im Gegensatz zu den hochspezifischen Antikörpern alles bekämpft, was als fremd erkannt wird. Besonders am Anfang einer Infektion steht dieser Teil der immunologischen Abwehr im Vordergrund.

B-Zellen brauchen einige Tage, bevor sie hinreichend viele Antikörper für eine wirksame Abwehr produziert haben. In dieser kritischen Phase zwischen Infektion und spezifischer Immunantwort stürzen sich unspezifische Abwehrzellen wie die Makrophagen regelrecht auf die Eindringlinge und versuchen, diese weitgehend aufzufressen oder abzutöten. Zudem senden aktivierte Makrophagen Botenstoffe aus, die Fieber erzeugen und andere Immunzellen an den Ort der Infektion rufen.

Abb.1
3D-Animation zur Phagocytose
© Wiley-VCH

Makrophagen oder Phagocyten sind große Fresszellen, die zu den weißen Blutkörperchen (Leukocyten) gezählt werden. Diese großen beweglichen Zellen (von griech. makro "groß", phagein "essen") fressen in den Organismus eingedrungene Mikroorganismen, Fremdstoffe und auch körpereigene abgestorbene Zellen, indem sie diese zunächst mit ihren Zellausläufern, den Pseudopodien, umfließen. Durch Einstülpen und Abschnüren der Phagocyten-Oberfläche wird der Erreger dann in den Makrophagen aufgenommen und verdaut. Dieser Prozess der Phagocytose ist in der Animation dargestellt.

ROS als Waffe gegen eindringende Mikroorganismen

Abb.2
Abb.3

Makrophagen gehören zur Gruppe der Phagocyten und sind eine wichtige Zellklasse des Immunsystems.

Makrophagen und einige andere Abwehrzellen des Immunsystems (polymorphkernige Leukocyten und Monocyten) können eine ganze Reihe von zellauflösenden Enzymen bilden, mit denen ein fremder Mikroorganismus abgetötet wird. Aber sie haben noch andere Waffen gegen Eindringlinge: reaktive Sauerstoff-Spezies. Das dafür verantwortliche Enzym in diesen Zellen ist die NADPH-Oxidase, die O2-• erzeugt. Ausgehend von diesen Radikalen werden dann weitere ROS synthetisiert, die für die eingedrungenen Mikroorganismen tödlich sind. Diese ROS werden entweder im Makrophagen selbst freigesetzt, wenn der Erreger bereits gefressen wurde, sie können aber auch nach außen in das Gewebe abgegeben werden und greifen noch nicht aufgenommene Erreger an.

Zusätzlich zu dieser Wirkung als toxische Verbindung ist die Freisetzung von Sauerstoff-Radikalen aus Makrophagen auch ein Signal für Leukocyten, sich zu der Stelle im Körper zu bewegen, an der eine Infektion erfolgt ist1).

Die Sauerstoff-Radikale der NADPH-Oxidase 4 von infizierten Dünndarm-Epithelzellen veranlassen auch nicht infizierte Nachbarzellen dazu, Cytokine zu produzieren, die Immunzellen anlocken2).

Die Freisetzung von Superoxiden in Wunden scheint zudem die Zellgruppe der Fibroblasten im Bindegewebe zu einer verstärkten Teilungsaktivität anzuregen, so dass eine Wunde schnell verschlossen wird.

Reaktive Stickstoff-Verbindungen

Neben dem O2-•-Radikal können Makrophagen, aber auch Granulocyten, die inneren Zellen der Gefäßwände (Endothelzellen) und einige Gewebezellen, Stickstoffmonoxid NO produzieren. Diese reaktive Stickstoff-Verbindung mit antibakterieller Wirkung entsteht aus der Aminosäure Arginin durch die NO-Synthase (NOS). In manchen Zellen, wie z.B. in den Endothelzellen, ist dieses Enzym immer vorhanden. In den anderen Zellen ist die NOS induzierbar, d.h. das Enzym wird erst nach einem auslösenden Reiz, wie Bakterienzellresten im Organismus oder der Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen (Cytokinen) synthetisiert.

Diese iNOS (für induzierbare NOS) können so hohe zelluläre Konzentrationen an NO produzieren, dass einige Stoffwechselenzyme und die DNA geschädigt und die Vermehrung der eingedrungenen Mikroorganismen damit gehemmt wird3).

Die Bedeutung des antioxidativen Systems für den Schutz von Gewebe- und Immunzellen

Der Cocktail aus Sauerstoff-Radikalen, NO und Abbauenzymen wie Proteasen wirkt vor allem auf Keime, die in die Makrophagen aufgenommen wurden. Bei einem Befall durch z.B. parasitäre Würmer, die zu groß sind, um von Makrophagen gefressen zu werden, geben Zellen diese toxischen Wirkstoffe auch nach außen ab, selbst wenn dabei zwangsläufig auch gesundes körpereigenes Gewebe geschädigt oder sogar zerstört wird.

In diesem Fall müssen die Zellen in Abhängigkeit von der Zahl der Eindringlinge eine Balance finden, wie stark Immunzellen aktiviert und wieviele Gewebeschäden als Folge in Kauf genommen werden müssen. Ein kompliziertes Zusammenspiel aus Immunzellen (T-Helferzellen, regulatorische T-Zellen) und Botenstoffen (Interferone u.a.), reguliert die Aktivität des Immunsystems und damit auch die Entstehung von ROS.

Während einer Infektion mit Erkältungsviren produziert z.B. auch das Nasenepithel verstärkt Cytokine und antivirale Proteine. Gleichzeitig werden die Genaktivitäten zur Produktion antioxidativer Enzyme reduziert4). Auf diese Weise können ROS effektiver und über einen längeren Zeitraum ihr zerstörerisches Potential entfalten - auf Viren ebenso wie auf Körperzellen.

Allerdings wurde auch beobachtet, dass ROS das mit Actin wechselwirkende Protein Cofilin der T-Zellen schädigen. Die Schädigung führt zu einer Einschränkung der Flexibilität und Bewegungsfreiheit der T-Zellen und somit auch zu einer verringerten Immunität des Gesamtsystems5). Der regionalen Begrenzung der ROS-Wirkung durch das antioxidative Schutzsystem kommt daher auch beim Schutz des Immunsystems selbst eine zentrale Rolle zu.

Chronische Infekte und Enzündungen bedeuten eine permanente oxidative Gefahr für den Körper. Das Immunsystem ruft immer mehr Makrophagen und andere Immunzellen zum Entzündungsherd, so dass als Folge auch immer mehr O2-• ins Gewebe abgegeben wird. Dieser Vorgang wird engl. oxidative burst genannt, eine explosionsartige Freisetzung von freien Radikalen, die Gewebezellen schädigen und auch potenzielle Krebsgene aktivieren können.

Unter diesen Umständen ist der antioxidative Schutz der Zellen von essentieller Bedeutung. Während Makrophagen mit einer relativ kurzen Lebensdauer von oft nur wenigen Stunden intrazelluläre Schäden durch ROS in Kauf nehmen können, wird eine Gewebezelle ohne funktionierendes antioxidatives Schutzsystem schnell durch die ROS so stark geschädigt, dass sie ihre Aufgabe nicht mehr erfüllen kann oder zu einer Krebszelle wird. Und in der Tat ist bei einigen Krebsarten der Zusammenhang mit oxidativem Stess durch chronische Entzündungen belegt, so beispielsweise bei Lebercarcinomen durch Alkoholmissbrauch oder bei Hepatitis-C-Infektionen durch Viren.

Wie sich das Immunsystem selbst reguliert

1)Niethammer, P.; Grabher, C.; Look, A. T.; Mitchison, T. J. (2009): A tissue-scale gradient of hydrogen peroxide mediates rapid wound detection in zebrafish. In: Nature. 459 (7249) , 921-923
2)Dolowschiak, T.; Chassin, C.; Mkaddem, S. B.; Fuchs, T. M.; Weiss, S.; Vandewalle, A.; Hornef, M. W. (2010): Potentiation of Epithelial Innate Host Responses by Intercellular Communication. In: PLoS Pathogens. 6 (11) , e1001194
3)Publikation zur Steuerung der NO-Produktion: Farlik, M.; Reutterer, B.; Schindler, C.; Greten, F.; Vogl, C.; Müller, M.; Decker, T. (2010): Nonconventional Initiation Complex Assembly by STAT and NF-kB Transcription Factors Regulates Nitric Oxide Synthase Expression. In: Immunity. 32 (7) ,
4)Proud, D.; et al., . (2008): Gene Expression Profiles during In Vivo Human Rhinovirus Infection. In: Am. J. Respir. Crit. Care Med.. 178 , 962-968
  • Quelle
  • 5)Klemke, M.; Wabnitz, G. H.; Funke, F.; Funk, B.; Kirchgessner, H.; Samstag, Y. (2008): Oxidation of Cofilin Mediates T Cell Hyporesponsiveness under Oxidative Stress Conditions. In: Immunity. 29 (3) , 404-413
  • Quelle
  • 6)ROS: Reaktive Sauerstoff-Spezies
    7)GM-CSF: Granulocyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor
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