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Antioxidatives Schutzsystem

Peroxiredoxine

Peroxiredoxine (Prx) gehören zu den evolutionsbiologisch sehr alten Enzymen, die reaktive Sauerstoffspezies (ROS) wie Wasserstoffperoxid (H2O2), Peroxinitrit (ONOO) und Hydroperoxide (ROOH) in weniger schädliche Verbindungen umwandeln können. Entsprechende Gene konnten in praktisch allen Organismen von Prokaryonten, Archaea und Eukaryonten identifiziert werden. Das ubiquitäre Vorkommen legt nahe, dass diese Thiol-Peroxidasen für das antioxidative Schutzsystem eine wichtige Rolle spielen und schon existieren, seitdem sich Sauerstoff in der Atmopshäre anreichert.

Abb.1
Enzymatische H2O2-"Entsorgung" unter Einbeziehung der Peroxiredoxine

SOD: Superoxid-Dismutase; Prx: Peroxiredoxin; Trxred: reduzierte Form des Thioredoxins; Trxox: oxidierte Form des Thioredoxins; TxrR: Thioredoxin-Reduktase; CAT: Katalase; GPx: Glutathion-Peroxidase; GR: Glutathion-Reduktase; div.: mehrere Enzyme des Pentose-phosphat-Stoffwechselwegs; GSH: Glutathion; GSSG: Glutathion-disulfid; NADP: Nicotinamid-Adenin-Dinucleotid-Phosphat; G-6-P: β-D-Glucose-6-phosphat; R-5-P: Ribulose-5-phosphat

Neben der Funktion als ROS-abbauende Enzyme spielen Prx bei zelluären Signalprozessen und der Differenzierung eine Rolle und können auch als Chaperone wirken1). Prx-Enyzme übernehmen bei der katalytischen Reaktion die Rolle des Co-Substrates, das in dieser Reaktion oxidiert wird. Wasserstoffperoxid oxidiert die Cystein-Reste des Enzyms im aktiven Zentrum reversibel. Bei der Bildung einer Disulfid-Brücke verlässt der Sauerstoff das oxidierte Prx in Form von Wasser. Das Disulfid Prx-S-S-Prx wird dann von Thioredoxin (Trx) reduktiv regeneriert. Die Thioredoxin-Reduktase (TrxR) reduziert wiederum das oxidierte Thioredoxin mit Wasserstoff aus dem NADPH-Reservoir.

Peroxiredoxine können ein oder zwei dieser katalytisch relevanten Cystein-Reste enthalten und werden entsprechend klassifiziert:

  • Typische 2-Cys-Peroxiredoxine sind Homodimere mit je einem konservierten C-terminalen und N-terminalen Cys-SH-Rest. Im Verlauf der Katalyse wird eine intermolekulare Disulfid-Brücke gebildet (z.B. das Prx1-4 der Säuger).
  • Atypische 2-Cys-Peroxiredoxine sind Monomere mit einem N- und einem C-terminalem konservierten SH-Rest. Während der Reaktion wird eine intramolekulare Disulfid-Brücke gebildet (z.B. das Prx5 der Säuger).
  • 1-Cys-Peroxiredoxine (z.B. das im Cytosol lokalisierte Prx6 der Säuger).
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Abb.2
Oxidierte und reduzierte Form des menschlichen Prx5

Drei Monomere eines atypischen 2-Cys-Peroxiredoxins: Die beiden äußeren Monomere sind reduzierte Formen, in der Mitte ist eine oxidierte Form mit intramolekularer Disulfid-Brücke zu erkennen. Die Cystein-Reste sind als Kugel-Stab-Modelle eingeblendet, die am Redox-Vorgang beteiligten Schwefel-Atome von Cys47 und Cys151 sind besonders groß dargestellt (PDB-Code: 2VL3).

Bei Säugetieren wurden bisher sechs Isoformen des Enzyms identifiziert (Prx 1-6), Prx1-4 sind 2-Cys-Enzyme, die in unterschiedlichen Kompartimenten wie z.B. im Cytosol, in Membranen, in Mitochondrien oder im Golgi-Apparat lokalisiert sind. Bei 2-Cys- und 1-Cys-Peroxiredoxinen wird der N-terminale Cys-SH-Rest zu Sulfensäure (-SOH) oxidiert. Durch Thioredoxin wird die Disulfid-Brücke aufgelöst und der HS-Rest wieder hergestellt. Bei Säugern ist Prx5 die am häufigsten vorkommende Peroxiredoxin-Variante, die auch in den meisten Zellkompartimenten zu finden ist. Bei der Parkinson-Erkrankung wurde gezeigt, dass die Phosphorylierung (und die damit einhergehende Inaktivierung) von Prx5 durch die Cyclin-abhängige Kinase 5 einer der Ursachen für die neurodegenerative Wirkung von reaktiven Sauerstoffspezies ist.

H2O2 als Second Messenger und die Rolle der Sulfiredoxine

Einige wichtige zelluläre Prozesse werden von (geringen Konzentrationen an) H2O2 als Second Messenger reguliert, dazu zählen beispielsweise Wachstums- und Differenzierungsprozesse oder die Wanderung (Migration) von Zellen. Bei oxidativem Stress steigt die zelluläre Konzentration an H2O2; eine Dysregulation dieser Prozesse, die zu Krebserkrankungen und Alterungsprozessen führt, kann die Folge sein. Hier greifen die Peroxiredoxine in die Signaltransduktionswege ein, indem sie durch H2O2 zu Sulfinsäuren Prx-S(O)OH hyperoxididert werden und somit das H2O2 aus der Zelle entfernen. Dabei ist allerdings wichtig, dass die Peroxiredoxine entsprechend regeneriert, d.h. reduziert werden müssen - eine Aufgabe, die bei den 2-Cys-Peroxiredoxinen Prx1-4 von Sulfiredoxinen (Srx) übernommen wird. Die Srx-vermittelte Reduktion der hyperoxidierten Peroxiredoxine stellt das Prx-SOH wieder her und begrenzt so das zelluläre H2O2-Signal. In der Literatur wird die Rolle der Prx-Enyzme mit einer Art Fluttor ("flood gate") verglichen; erst wenn die H2O2-Konzentration eine bestimmte, durch die Aktivität von Prx und Srx bedingte Grenze übersteigt, löst das Signal in der Zelle eine Antwort aus2).

Abb.3
Redoxreaktionen der Peroxiredoxine

Srx: Sulfiredoxin; Trx: Thioredoxin

Sulfiredoxine sind 2-Cys-Peroxiredoxin-spezifische Sulfinsäure-Reduktasen, die durch oxidativen Stress entstandene Prx-Cystein-Sulfinsäure-Reste zu Sulfensäuren reduzieren (Grafik zu den Prx-Trx-Srx-Redoxreaktionen). Auch bei Zellvorgängen wie der Zellproliferation und beim Zelltod spielen Sulfiredoxine eine Rolle. Eine erhöhte Konzentration von Srx wurde beispielsweise mit verstärktem Zellwachstum und der Entstehung von Tumoren in Verbindung gebacht, da dieses Protein den Phosphorylierungsgrad und damit die Aktivität bestimmter Zellcyclus-Regulatoren (z.B. der Proteine p21, p27 und p53) oder die entsprechenden Phosphatasen selbst beeinflusst.

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Abb.4
3D-Modell des menschlichen Sulfiredoxins

Als Kalottenmodell ist das am Reduktionsprozess beteiligte ATP samt komplexiertem Mg2+ eingeblendet (PDB-Code: 3CYI).

Weiterführende Informationen

PREX database (PeroxiRedoxin classification indEX)

1)Barranco-Medina, S.; Lazaro, J. J.; Dietz, K. J. (2009): The oligomeric conformation of peroxiredoxins links redox state to function.. In: FEBS Lett.. 583 , 1809-16
2)Jönsson , T. J.; Johnson, L. C.; Lowther, W. T. (2008): Structure of the sulphiredoxin-peroxiredoxin complex reveals an essential repair embrace.. In: Nature. 451 , 98-101
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