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Antioxidatives Schutzsystem

Oxidativer Stress und Prionen

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Abb.1
Normal gefaltetes PrPc

Mittels NMR-Spektroskopie ermittelte Struktur der Aminosäurekette 23-230 (PDB-Code: 1DX0).

Oxidative Veränderungen einzelner Aminosäuren scheinen auch an der Entstehung neurodegenerativer Krankheiten beteiligt zu sein, die auf der fehlerhaften Faltung von Proteinen beruhen. Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) sind dadurch gekennzeichnet, dass normal gefaltete, funktionsfähige Prion-Proteine (PrPc) ihre räumliche Struktur ändern und in eine funktionsunfähige Variante (PrPsc) übergehen. Das Besondere an diesem Vorgang ist, dass PrPsc bei bisher nicht veränderten Prion-Molekülen eine solche Umwandlung auslösen können. Wie in einer Domino-Kaskade stößt ein PrPsc die Transformation benachbarter "gesunder" PrPc-Moleküle an, bis ganze Bereiche im Gehirn mit unlöslichen, nicht abbaubaren Prionen überzogen sind. Mikroskopische Aufnahmen zeigen im fortgeschrittenen Stadium schließlich das typisch löchrige Gehirngewebe einer schwammartigen (spongiformen) Enzephalopathie.

Als Ursachen solcher Prionenerkrankungen wurden neben Veränderungen des Erbguts auch "Infektionen" mit bereits transformiertem PrPsc über die Nahrung nachgewiesen. Die Rinderseuche BSE1) und die neue Variante der Creutzfeld-Jakob-Krankheit (nvCJD2)) sind bekannte Beispiele dafür.

Eine Studie konnte zeigen, dass die Oxidation der Aminosäure Methionin durch reaktive Sauerstoff-Spezies (ROS) unter bestimmten Bedingungen eine Transformation auslösen kann. PrPc enthält mehrerer Methionine, die vor allem Helix-Strukturen stabilisieren. Oxidierte Methionine an der Oberfläche werden von der zelleigenen Methionin-sulfoxid-Reduktase wieder reduziert. Unter hoher ROS-Belastung der Zelle können jedoch auch innen liegende Methionine oxidiert werden, zu denen die Reduktase keine Zugang hat. Diese Methionin-sulfoxide sind hydrophiler als Methionin und drängen aus dem Inneren des Proteins nach außen. Die Folge ist die Umlagerung des Prions in seine unlösliche Form mit einem erhöhten Anteil an β-Faltblatt-Strukturen.

Abb.2
Normal gefaltetes PrPc und transformiertes PrPsc

Deutlich erkennbar sind die höheren β-Faltblatt-Anteile (türkisfarbene Pfeile) im transformierten PrPsc (vorgeschlagene Struktur nach Fred E. Cohen; neuere Grafik von 2004).

Weiterführende Informationen

Ausführliche Informationen zu neurodegenerativen Krankheiten finden Sie in der Lerneinheit "Faltungsassoziierte Krankheiten".

Literatur

Wolschner, C.; Giese, A.; Kretzschmar, H.; Huber, R.; Moroder, L.; Budisa, N. (2009): Design of anti- and pro-aggregation variants to assess the effects of methionine oxidation in human prion protein. In: Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) - Early Ed..
1)BSE: Bovine spongiforme Enzephalopathie
2)nvCJD: new variant of the Creutzfeldt-Jakob disease
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