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Antioxidatives Schutzsystem

Das Glutathion-System: Glutathion-Peroxidase und Glutathion-disulfid-Reduktase

Das Glutathion-System gehört zu den effizientesten antioxidativen Systemen und katalysiert summarisch folgende Reaktion:

NADPH+ H++ H2O2 2H2O+ NADP+

  Zwei Enzyme sind am Glutathion-System beteiligt, die Glutathion-Peroxidase und die Glutathion-disulfid-Reduktase.

Die Glutathion-Peroxidase

Die Glutathion-Peroxidase (EC 1.11.1.9) gehört zu einer Gruppe von Peroxidasen, die den Organismus vor oxidativen Schäden schützt. Im Menschen gibt es verschiedene Glutathion-Peroxidasen, die jeweils in bestimmten Kompartimenten der Zellen zu finden sind. Das Enzym besitzt einen Selen-Cofaktor und katalysiert z.B. folgende Reaktion:

2GSH+ H2O2 GSSG+ 2H2O

Neben der Entsorgung von H2O2 spielt Glutathion auch bei der Entgiftung organischer Peroxide eine Rolle.

Abb.1
Redox-Cyclus der Selen-abhängigen Glutathion-Peroxidase (GPx)

In Abhängigkeit vom Zellmillieu und dem Subtyp der Glutathion-Peroxidase können verschiedene Peroxide mit Glutathion (GSH) zu Glutathion-disulfid (GSSG) reduziert werden.

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Abb.2
Glutathion-Peroxidase

Kette A und B der Hausrind-GPx (PDB-Code: 1GP1).

Glutathion-disulfid-Reduktase

Die Glutathion-disulfid-Reduktase (GR, auch GSSG-Reduktase genannt, EC 1.8.1.7) ist eine Oxidoreduktase mit einem FAD-Cofaktor, die das oxidierte Glutathion wieder reduziert. Die Reaktion läuft wie folgt ab:

GSSG+ NADPH+ H+ 2GSH+ NADP+
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Abb.3
Glutathion-disulfid-Reduktase

Menschliche Glutathion-disulfid-Reduktase mit assoziiertem FAD (PDB-Code: 2AAQ).

Nichtabgebaute Lipidperoxide lösen das Selbstmordprogramm der Zelle aus

An genmanipulierten Mäusen, die keine Glutathion-Peroxidase 4 (GPx4, Phospholipid-Hydroperoxidase, EC 1.11.1.12, PDB-Code: 2GS3) herstellen können, ließ sich 2008 nachweisen, dass oxidativer Stress über steigende Konzentrationen an Lipidperoxiden den programmierten Zelltod (Apoptose) einleitet. Das gleiche Phänomen wurde beobachtet, wenn man nicht manipulierten Zellen das Glutathion entzog (Abb. 1) .

Auslöser der Selbstmordkaskade sind Lipidperoxide, die von der Arachidonat-12/15-Lipoxygenase erzeugt werden. Diese an C12 bzw. C15 oxidierten Polyenfettsäuren (12- bzw. 15-Hydroperoxysäuren, HpETEs) aktivieren den Apoptose-induzierenden Faktor (AIF). Aufgabe der GPx4 innnerhalb der Arachidonsäure-Kaskade wäre es, die 12-/15-HpETEs zu den entsprechenden Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) zu reduzieren.

Abb.4
HpETE-Aktivierung des Apoptose-induzierenden Faktors
© Wiley-VCH

Zellulärer oxidativer Stress entzieht der Arachidonsäure-Kaskade möglicherweise Glutathion und Glutathion-Peroxidasen für andere reduktive Prozesse. Die steigenden Konzentration nicht weiter verarbeiteter, potentiell gefährlicher HpETEs scheint die Zelle dazu zu veranlassen, den Selbstmord einem Verfall und der möglichen Entartung durch oxidative Zellschäden vorzuziehen.

Im Rahmen des Experiments ließ sich die forcierte Apoptose mit zusätzlichem Vitamin E verhindern, jedoch nicht mit wasserlöslichen Antioxidanzien. Fraglich ist, ob das Vitamin E vom antioxidativen Schutzsystem erfolgreich recycelt wurde oder als oxidierter Ballast in der Zelle verblieb.

Literatur

Seiler, A.; Schneider, M.; Förster, H.; Roth, S.; Wirth, E. K.; Culmsee, C.; Plesnila, N.; Kremmer, E.; Rådmark, O.; Wurst, W.; Bornkamm, G. W.; Schweizer, U.; Conrad, M. (2008): Glutathione Peroxidase 4 Senses and Translates Oxidative Stress into 12/15-Lipoxygenase Dependent- and AIF-Mediated Cell Death.. In: Cell Metabolism . 8 , 237-248
Titel des Artikels
Glutathione Peroxidase 4 Senses and Translates Oxidative Stress into 12/15-Lipoxygenase Dependent- and AIF-Mediated Cell Death.
Abstract
Oxidative stress in conjunction with glutathione depletion has been linked with various acute and chronic degenerative disorders, yet the molecular mechanisms have remained unclear. In contrast to the belief that oxygen radicals are detrimental to cells and tissues by unspecific oxidation of essential biomolecules, we now demonstrate that oxidative stress is sensed and transduced by glutathione peroxidase 4 (GPx4) into a-yet-unrecognized cell-death pathway. Inducible GPx4 inactivation in mice and cells revealed 12/15-lipoxygenase-derived lipid peroxidation as specific downstream event, triggering apoptosis-inducing factor (AIF)-mediated cell death. Cell death could be entirely prevented either by α-tocopherol (α-Toc), 12/15-lipoxygenase inhibitors, or siRNA-mediated AIF silencing. Accordingly, 12/15-lipoxygenase-deficient cells were highly resistant to glutathione depletion. Neuron-specific GPx4 depletion caused neurodegeneration in vivo and ex vivo, highlighting the importance of this pathway in neuronal cells. Since oxidative stress is common in the etiology of many human disorders, the identified pathway reveals promising targets for future therapies.
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