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Antioxidatives Schutzsystem

DNA-Schäden durch oxidativen Stress

Abb.1
Der intakte DNA-Doppelstrang

Der DNA-Doppelstrang wird in Gegenwart von ROS und Radikalen besonders stark geschädigt. Diese verusachen

  • Strangbrüche im Zucker-Phosphat-Rückgrat bei einem oder beiden DNA-Strängen,
  • chemische Verändungen an den Nucleotid-Basen und
  • apurinische Stellen, indem die glycosidische Bindung zwischen Base und Zucker hydrolysiert wird.

Die DNA, also das Erbgut einer Zelle, ist besonders empfindlich im Hinblick auf Veränderungen. Jede chemische Veränderung oder der Austausch eines DNA-Nucleotids kann zu einer Mutation führen, die im schlimmsten Fall die Zelle in eine unkontrolliert wachsende Krebszelle verwandelt. Während Schäden an Genen für Strukturproteine und Enzyme die Funktion der einzelnen Zelle beeinträchtigen (z.B. Ausfall einer Enzymreaktion), können Mutationen an Genen, die das Zellwachstum steuern, zu Krebs führen.

Besonders die DNA der Mitochondrien ist sehr stark von oxidativem Stress betroffen. In Mitochondrien gibt es auch DNA-Reparaturenzyme, aber vermutlich können in diesem Zellkompartiment nicht alle Mutationen erkannt und entfernt werden, die chromosomale Reparaturenzyme im Zellkern beseitigen können. Im Gegensatz zur chromosomalen DNA ist die mitochondriale DNA auch nicht in Histonprotein-Komplexen verpackt, die diese DNA zumindest teilweise vor dem Angriff der ROS schützen könnten.

In den letzten 20 Jahren gab es mehr und mehr Hinweise darauf, dass besonders Mutationen und der Abbau der mitochondrialen DNA ein wichtiger Faktor ist, der Alterungsvorgänge bechleunigt. Ein Zusammenhang zwischen oxidativem Stress der Mitochondrien und Alterungsprozessen liegt nahe, zumal im Mitochondrium der größte Teil der endogen produzierten ROS in der Atmungskette entsteht. Einige degenerative Erkrankungen des Zentralnervensystems, aber auch Herz-, Muskel- oder Nierenerkrankungen sind auf mitochondriale Mutationen zurückzuführen und treten dementsprechend vorwiegend bei älteren Menschen auf.

Oxidativer Stress führt zur Bildung von 8-oxo-dG

Durch ROS wird auch 7,8-Dihydro-8-oxo-deoxy-guanosin (8-oxo-dG) aus Deoxyguanosin (dG) gebildet. Diese Veränderung führt bei der Zellteilung und Vermehrung der DNA dazu, dass an dieser Stelle das ursprünglich vorhandene dG vom Enzmy DNA-Polymerase nicht korrekt erkannt und als dT gelesen wird - das Resultat ist eine Mutation. Die Entstehung von 8-oxo-dG in den Zellen nimmt mit dem Alter zu.

Abb.2
Guanosin
Abb.3
7,8-Dihydro-8-oxo-deoxy-guanosin (8-oxo-dG)

Zellen haben einige Mechanismen entwickelt, DNA-Schäden zu beseitigen. Reparaturenzyme erkennen die Schadstelle, schneiden die betroffenen Stellen aus der DNA heraus und ersetzten diese wieder durch die korrekten Nucleotide. Für die Reparatur von 8-oxo-dG-Mutationen werden im Darmbakterium E. coli mindestens drei Enzyme benötigt. Bei Menschen ist es vor allem die 8-Oxoguanin-DNA-Glycosylase, die diese Mutation repariert.

Ein Beispiel für DNA-Reparatur in Bakterien

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