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Der PPAR-γ und PPAR-γ-regulierte Gene

Der PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, auch Glitazon-Rezeptor oder NR1C3 für nuclear receptor subfamily 1C3 genannt) ist ein nucleärer Rezeptor, der für die Speicherung von Fettsäuren und den Glucose-Metabolismus wichtig ist. PPAR-γ kommt in drei Isoformen vor: PPAR-γ1 wird in Herz, Darm, Niere, Pankreas, Milz und im Muskel gebildet, PPAR-γ2 und 3 vor allem im Fettgewebe. Durch eine Aktivierung des Rezeptors wird die Transkription von Genen angeregt, die an der Entwicklung der Fettzellen und an der Insulin-abhängigen Glucose-Aufnahme im Gewebe beteiligt sind. Die Expression von Leptin, Tumor-Nekrose-Faktor α (TNF-α), Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1) und anderen Cytokinen und Mediatoren aus Fettzellen wird reduziert. Dafür wird die Expression von adipocyte lipid-binding protein (aP2) und dem Glucose-Aufnahmeprotein in der Membran (GLUT4) gesteigert.

Der Insulin-sensitive Glucose-Transporter GLUT4 ist im Fettgewebe und der Skelettmuskulatur für die erleichterte Aufnahme von Glucose in die Zelle verantwortlich (Insulin-Regulation des Glucose-Transporters GLUT4). Dieser GLUT4-Transporter fehlt bei einer Insulin-Resistenz in der Membran. Auch TNF-α, der an der GLUT4-Synthese beteiligt ist, spielt eine wichtige Rolle. Die Konzentration von TNF-α steigt mit dem Körpergewicht - bei adipösen Diabetikern sind die TNF-α- Konzentrationen erhöht. Der genaue Einfluss von TNF-α auf die Insulin-Resistenz ist allerdings noch nicht endgültig geklärt.

Glitazone sind selektive Antagonisten des PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) im Zellkern, der durch die Bindung dieser Wirkstoffe aktiviert wird. Diese Aktivierung des Rezeptors PPAR-γ, der vor allem in Fettgewebszellen zu finden ist, erhöht die Expression bestimmter Gene des Glucose- und Fettstoffwechsels. Die Aufnahme von Glucose aus dem Blut in die Zellen wird so gesteigert; der Blutglucosespiegel sinkt entsprechend.

Durch diese Eingriff in die intrazelluläre Signalkaskade verbessert sich die Wirkung des körpereigenen Insulins, so dass die Insulin-Resistenz verringert wird. Auch die Anzahl der Insulin-Rezeptoren nimmt langfristig zu. Nach einer mehrwöchigen Glitazon-Therapie sinken Blutzucker- und Insulin-Konzentrationen, und auch der HbA1c-Wert reduziert sich um mehr als einen Prozentpunkt. Dieser Wert, der angibt, wie stark das Hämoglobin glycosyliert ist, erlaubt eine Aussage über die mittlere Glucose-Konzentration der letzten drei Monate im Blut.

Ein weiterer Effekt dieser Wirkstoffe ist eine erhöhte Expression von Genen, die für die Neubildung und Entwicklung von Fettzellen wichtig sind. Rosiglitazon und Pioglitazon werden oft bei Typ-2-Diabetikern verwendet, die aufgrund anderer Erkrankungen nicht mit Metformin behandelt werden können. Für Diabetiker mit dem metabolischen Syndrom ist eine Glitazon-Therapie besonders gut geeignet, weil diese Wirkstoffe sich auch positiv auf den Cholesterol-Spiegel und die Triglycerid-Werte im Blut auswirken. Bei einer Einnahme dieser Medikamente werden verstärkt freie Fettsäuren aus dem Blut in die Zellen aufgenommen.