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Ein kleiner Exkurs: Von der Volksmedizin zum modernen Wirkstoffdesign

Die Geschichte des Wirkstoffdesigns ist gleichzeitig auch die Geschichte der Arzneimittelforschung, an deren Anfang die Volksmedizin oder traditionelle Medizin steht. Unzählige Heilpflanzen sind bereits seit dem Altertum bekannt. Das erste wissenschaftlich anspruchsvolle Arzneibuch des Altertums ist die "De Materia Medica" des Dioskurides (griechischer Arzt im 1. Jahrhundert n. Chr.) mit Beschreibungen von 600 Heilpflanzen, 35 Tierprodukten und 90 Mineralien. Dieses Buch galt bis in die Renaissance hinein als wichtige Quelle. Paracelsus (1493-1541) machte die Inhaltsstoffe der Pflanzen, die Quinta essentia, für deren heilende Wirkung verantwortlich.

Bis in das 19. Jahrhundert hinein waren nahezu alle Medikamente ausschließlich Naturprodukte. 1806 gelang Sertürner die Isolierung von Morphin aus Opium und Coffein aus Kaffee. Dies leitete ein Jahrhundert der Reindarstellung und Synthese der Wirkstoffe pflanzlicher Naturstoffe ein. Damit war es in der Geschichte der Medizin erstmals auch möglich, Wirkstoffe genau zu dosieren.

Abb.1
Strukturformel von (-)-Morphin

Morphin, der wichtigste Bestandteil des aus dem Schlafmohn (Papaver somniferum) gewonnenen Opium, wurde 1806 durch den damals erst 20 Jahre alten deutschen Pharmazeuten Friedrich Wilhelm Adam Sertürner isoliert.

Abb.2
Strukturformel von (+)-(S)-Coniin

Coniin, das Gift des Schierlings (Conium maculatum), mit dem der griechische Philosoph Sokrates hingerichtet wurde, war 1886 das erste synthetisch gewonnene Alkaloid (Synthese von Albert Ladenburg).

Während die Volksmedizin eher auf zufälligen, aber teilweise über Jahrhunderte hinweg gesammelten Beobachtungen beruht, begann im 19. Jahrhundert die gezielte Untersuchung biologischer Wirkungsweisen von Arzneimitteln, Giften und neuen synthetischen Substanzen am Tiermodell. Die eigentliche pharmakologische Forschung ist noch jung: erst 1847 wurde im heutigen Tartu (Estland) das erste pharmakologische Institut gegründet. Ab 1897 wurde die Acetylsalicylsäure gezielt hergestellt und verändert - hier sind also die Anfänge des Drug Designs zu sehen.

Abb.3
Gewinnung von Acetylsalicylsäure aus dem Salicin der Weidenrinde

Extrakte verschiedener Weidenarten (Salix spec.) werden seit Jahrhunderten für die Behandlung entzündlicher Erkrankungen eingesetzt. Der entscheidende Inhaltsstoff ist das Glycosid Salicin. Erst durch dessen natürlichen Abbau und Oxydation entsteht der Wirkstoff Salicylsäure. Da Salicylsäure magenreizend wirkt, wurden bereits 1897 von Felix Hoffmann verschiedene Derivate hergestellt. Die Acetylsalicylsäure (Aspirin) stellte sich als wesentlich magenfreundlicher heraus und zeigte eine unerwartet starke und vielseitige Wirkung als Entzündungshemmer, aber auch als Schmerz- und fiebersenkendes Mittel.

Mit dem Drug Design bekam die Entwicklung von pharmazeutischen Wirkstoffen eine neue Dimension. Unter Drug Design oder auch Wirkstoffdesign versteht man den gezielten Entwurf von Wirkstoffen mit Hilfe der kombinatorischen Chemie, der Gentechnik, der Pharmakologie und der Computertechnik. Das strukturbasierte oder rationale Wirkstoffdesign wurde erst nach den großen Fortschritten in der Aufklärung der dreidimensionalen Struktur von Proteinen (oder allgemein Targets = engl. "Ziel") möglich, vor allem der Röntgenkristallographie und der kernmagnetische Resonanzspektroskopie (nuclear magnetic resonance-, NMR-Spektroskopie). Auch ohne den enormen Fortschritt in der Computertechnik wäre ein strukturbasiertes Wirkstoffdesign nicht durchführbar.

Die genaue Kenntnis der 3D-Struktur des Targets ermöglicht auch den Entwurf neuer Leitstrukturen am Reißbrett bzw. Bildschirm: das so genannte De novo-Design. Hochleistungsrechner ermöglichen die Suche in umfangreichen 3D-Datenbanken sowie die Definition und Überprüfung von (quantitativen) Struktur-Wirkungsbeziehungen (Q)SAR [(quantitative) structure-activity relationships].

Mehr Informationen zum Wirkstoffdesign am Beispiel der Entwicklung eines HIV-Protease-Hemmers finden Sie in der entsprechenden Lerneinheit.