zum Directory-modus

1 - Einleitung zur Themenreise Wirkstoffe

Molecular Modelling und computergestütztes Design

Vor rund 30 Jahren wurde damit begonnen, die Prüfung von Substanzen an einfachen in vitro-Modellen durchzuführen. Bei diesen Modellen findet die biologische Prüfung nicht mehr am Tier, sondern im Reagenzglas statt. Mit Hilfe dieser Methoden ist es möglich, einige Nachteile von Tierversuchen (zeit- und kostenaufwendig, wenig reproduzierbar, ethische Vorbehalte) zu umgehen bzw. zu beseitigen. Diese in vitro-Modelle basieren auf Zellkulturmodellen, Rezeptor-Bindungsstudien und Enzym-Hemmtests. Trotz dieser Vorteile können einzelne molekulare Testsysteme die Realität von Tiermodellen und Menschen nur ungenau wiedergeben. Zur genaueren Untersuchung des therapeutischen Effektes einer Substanz müssen unterschiedliche Daten zur biologischen Wirkung, die an unterschiedlichen Testsytemen ermittelt wurden, quantitativ miteinander korreliert werden (Wirkungs-Wirkungs-Beziehungen). Mit Hilfe dieser Daten kann ein besserer Bezug zum Tiermodell und zum Menschen hergestellt werden.

Mouse
Abb.1
Aktives Zentrum eines Enzyms mit einem Liganden

Plugin-Hinweis: Dieses 3D-Molekül ist derzeit nur mit dem Plugin Chime darstellbar.

Mit den auf diese Weise gewonnenen Daten konnten zum ersten Mal rationelle Beziehungen formuliert werden. Diese Beziehungen verknüpften die reproduzierbare Wirkung einer pharmakologisch aktiven Verbindung, eben der Wirkung am isolierten Rezeptor, und seine bekannte chemische Struktur logisch miteinander.

Mit den so gewonnenen Struktur-Wirkungsbeziehungen war es möglich, sogar quantitative Beziehungen zwischen Wirkung und Struktur zu postulieren und zu formulieren (quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen, QSAR, engl. Quantitative Structure Activity Relationship). Diese mathematischen Modelle können zur Vorhersage der biologischen Aktivität neuer Verbindungen verwendet werden, ohne dass dazu biologische oder biochemische Experimente durchgeführt werden müssen.

Zum modernen Instrumentarium der Wirkstoffforschung gehört heute das Modellieren der Eigenschaften und Reaktionen von Molekülen, insbesondere der intermolekularen Wechselwirkungen (z.B. zwischen einem Enzym und einem Liganden). Mit Hilfe leistungsfähiger Rechner ist es möglich, die Ergebnisse graphisch umzusetzen, um so den dreidimensionalen Charakter, die sterische Ausdehnung und die elektronischen Eigenschaften von Molekülen zu errechnen und zu beurteilen.

Mouse
Abb.2
Captopril

Als einer der ersten Wirkstoffe, der mit Hilfe des struktur- und computergestützten Designs entwickelt wurde, gilt Captopril (1981), ein Hemmstoff des Angiotensin-Konversionsenzyms (ACE). Obwohl die verwendete Leitstruktur ein Schlangengift war und die modellierte Bindestelle nur ein Homologes des ACE war, konnte auf diese Weise ein sehr guter Blutdrucksenker entwickelt werden.

Seite 7 von 14