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3.5 - Cimetidin - Weiterentwicklung

Solvatationstheorie

Bei der Entwicklung von H2-Antagonisten wurden besonders häufig polare und hydrophile Gruppen wie Guanidin- oder Thioharnstoff-Gruppen verwendet. In der wässrigen Umgebung des Körpers führt diese Polarität dazu, dass diese Verbindungen voraussichtlich hoch solvatisiert, d.h. von einem abschirmenden Wassermantel umgeben sind. Wenn jedoch Wasserstoff-Brückenbindungen zum Zielrezeptor aufgebaut werden sollen, muss diese Solvatationshülle zunächst entfernt werden. Je stärker eine Verbindung solvatisiert ist, um so schwieriger wird es, die Wassermoleküle zu entfernen bzw. zu durchdringen.

Diese Eigenschaft polarer Gruppen ist eine weitere mögliche Erklärung für die schwache Aktivität der Harnstoff-Gruppe. Die schwierige Desolvatisierung der Harnstoff-Gruppe kann erklären, warum das Harnstoff-Derivat von Cimetidin eine niedrigere biologische Aktivität besitzt als Cimetidin selbst.

Wenn also die Durchdringung bzw. Entfernung der Solvatationshülle einen entscheidenden Einfluss auf die Wirkung besitzt, sollte eine Erniedrigung der Solvatation der polaren Seitengruppe zu einer Erhöhung der Aktivität führen. Zur Überprüfung dieser Hypothese wurden eine Reihe unterschiedlicher Derivate von Cimetidin synthetisiert, die eine planare Aminal-Gruppe an der Seitenkette aufweisen. So sollte der Einfluss der Polarität auf die biologische Aktivität untersucht und ein eventueller Zusammenhang zwischen den beiden Größen gefunden werden.

Diese Untersuchungen zeigten, dass es einen proportionalen Zusammenhang zwischen der Hydrophobizität (ausgedrückt durch den Verteilungskoeffizienten log P) und der antagonistischen Aktivität gab, der durch folgende mathematische Gleichung ausgedrückt werden kann:

log (Aktivität) = 2,0  log P + 7,4

Weitere Untersuchungen wurden am Cytosin-Derivat durchgeführt, wobei unterschiedliche hydrophobe Substituenten eingesetzt wurden. Eine optimale antagonistische Aktivität wurde daher bei Einsatz von Sustituenten erreicht, die äquivalent zu einer Butyl- oder Pentyl-Seitenkette waren. Der Einsatz einer benzylischen Seitenkette resultierte in einer sehr hohen Aktivität, jedoch hatte die Verbindung viele Nebenwirkungen.

Abb.1
Oxmetidin (SKF 92994)

Diese Nebenwirkungen konnten durch Addition von Alkoxy-Substituenten an den aromatischen Ring verringert werden, was zum Wirkstoff Oxmetidin führte, einer Verbindung mit deutlich höherer Aktivität als Cimetidin.

Nach der Einführung in die klinische Prüfung zeigte sich jedoch, dass auch Oxmetidin unerwünschte Nebenwirkungen aufwies und daher zurückgezogen werden musste.

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