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3.4 - Cimetidin - Entwicklung von Cimetidin

Biologische Aktivität von Cimetidin

Cimetidin inhibiert den H2-Rezeptor und verhindert so die Sekretion von Magensäure, die durch Histamin induziert wird. Der Wirkstoff zeigt keine der Nebenwirkungen, die bei Metiamid beobachtet wurden und ist etwas aktiver als Metiamid.

Neben der Inhibierung des H2-Rezeptors inhibiert Cimetidin zudem Pentagastrin, ein Analogon von Gastrin. Die Tatsache, dass Cimetidin auch die Sekretionswirkung von Pentagastrin verhindert, deutet auf Ähnlichkeiten zwischen der durch Histamin und durch Gastrin verursachten Magensäure-Sekretion hin.

Da sowohl Metiamid als auch Cimetidin sehr gute H2-Antagonisten sind, ist die Cyanoguanidin-Funktion eine gute bioisostere Gruppe für den Thioharnstoff. Dies gilt obwohl die Guanidin-Gruppe drei energiearme Konformationen einnehmen kann, im Gegensatz zu nur einer günstigen Konformation für die Thioharnstoff-Gruppe. Diese Aussage ist jedoch nur bedingt richtig, da in Wirklichkeit das Imino-Tautomer aufgrund der elektronenziehenden Wirkung der Cyano-Gruppe das bevorzugte Tautomer ist. Die beiden anderen Stickstoff-Atome haben keinen elektronenziehenden Substituenten und sind daher basischer und elektronenreicher.

Abb.1
Cyano-Guanidin-Tautomere

Wegen der Bevorzugung des Imino-Tautomers zeigt die Guanidin-Gruppe in der Tat strukturelle Ähnlichkeit zur Thioharnstoff-Gruppe. Beide Gruppen besitzen ein nahezu planares π-Elektronensystem mit ähnlicher Geometrie (ähnliche Bindungslängen und -winkel). Beide Gruppen sind polar und hydrophil, besitzen ein hohes Dipolmoment und einen kleinen Verteilungskoeffizienten. Sie sind beide amphoter, so dass sie bei einem pH-Wert von 7,4 größtenteils in nicht-protonierter Form vorliegen.

Die Kristallstrukturen von Metiamid und Cimetidin sind nahezu identisch, obwohl die energieärmste Konformation der Thioharnstoff-Gruppe in Cyano-Guanidinen nicht vorkommt. Tatsächlich sind Analoga bei denen durch sterische Hinderung die günstige Konformation von Thioharnstoffen erzwungen wird, nur wenig aktiv.

Im Jahre 1976 wurde Cimetidin auf dem Markt eingeführt und sorgte für eine Revolution bei der Behandlung von Magengeschwüren. Für viele Jahre war es das bestverkaufte Medikament weltweit und wurde erst im Jahre 1988 von Ranitidin (ebenfalls ein Ulcus-Therapeutikum) auf den zweiten Platz verdrängt.

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