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3.3 - Cimetidin - Histamin als Leitstruktur

Veränderungen der Struktur von Histamin

Ein anderer Weg zur Auffindung von Antagonisten wurde bei der Suche nach Anticholinergika erfolgreich beschritten. Dabei wurden nicht-polare, hydrophobe Substituenten in die Leitstruktur eingefügt. Dieser Ansatz wurde auch bei Histamin eingesetzt und mehrere unterschiedliche Alkyl- und Arylalkyl-Gruppen an unterschiedlichen Stellen in das Histamin-Skelett integriert. Jedoch gelang es auch auf diese Weise nicht, ein Analogon mit antagonistischer Wirkung zu entwickeln.

Trotzdem wurde bei diesen Untersuchungen ein wichtiges Ergebnis erhalten, das für die späteren Studien wichtig werden sollte: Es zeigte sich, dass 4-Methyl-histamin ein hochselektiver H2-Agonist war und eine weit größere Aktivität am H2-Rezeptor als am H1-Rezeptor aufwies.

Mit einer einfachen Veränderung der Struktur konnte so eine hohe Selektivität erzeugt werden.

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Abb.1
Abb.2
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Abb.3
Abb.4

Der Grund für diese Selektivität liegt in den sterischen Eigenschaften von 4-Methyl-histamin. Dieses Molekül ist ebenso wie Histamin außerordentlich flexibel. Bei Strukturstudien zeigte sich jedoch, dass einige der Konformationen weniger stabil waren als andere. So tritt die energiereiche Konformation nur relativ selten auf, wohingegen die energiearme Konformation bevorzugt eingenommen wird.

Diese Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass 4-Methyl-histamin für jeden Subtyp des Histamin-Rezeptors eine unterschiedliche Konformation einnehmen muss, um an den jeweiligen Rezeptortyp anzudocken.

Da 4-Methyl-histamin am H2-Rezeptor eine hohe Aktivität besitzt, weist dies darauf hin, dass die für den H2-Rezeptor notwendige Konformation von 4-Methyl-histamin eingenommen werden kann, die für den H1-Rezeptor erforderliche energiereiche Konformation dagegen weniger günstig ist.

Trotz dieser wichtigen Ergebnisse war man zu diesem Zeitpunkt noch keinen Schritt näher an einen H2-Antagonisten herangekommen. Zweihundert Verbindungen waren synthetisiert und getestet worden, aber keine einzige dieser Verbindungen zeigte antagonistische Aktivität.

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