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3.3 - Cimetidin - Histamin als Leitstruktur

Verbesserungen der Leitstruktur

Bis zu diesem Zeitpunkt konzentrierten sich die Bemühungen auf den Einbau hydrophober Gruppen in das Histamin-Gerüst. Auf diesem Wege konnten jedoch keine Verbindungen mit antagonistischer Aktivität gefunden werden. Daher wurde damit begonnen zu untersuchen, inwieweit der Austausch der terminalen Ammonium-Gruppe gegen andere polare Gruppen Einfluss auf die Aktivität haben würde.

Man nahm an, dass unterschiedliche polare Gruppen zwar an dieselbe Bindungstelle wie die Ammonium-Gruppe des Histamins docken würden, dass jedoch die Geometrie der Bindung ausreichend verändert werden konnte, um einen Antagonisten zu erzeugen.

An dieser Stelle kam es zum ersten wichtigen Durchbruch auf der Suche nach einem selektiven H2-Antagonisten . Der erste Antagonist der gefunden wurde, war Nα-Guanyl-histamin , eine Verbindung mit sehr schwacher antagonistischer Wirkung.

Abb.1
Nα-Guanyl-histamin

Erstaunlicherweise war diese Verbindung bereits zu Beginn des Projektes schon einmal synthetisiert worden. Sie wurde jedoch nicht als Antagonist identifiziert. Auch Nα-Guanyl-histamin aktiviert den H2-Rezeptor , jedoch nicht in der gleichen Stärke wie Histamin selbst. Es handelt sich bei Nα-Guanyl-histamin eigentlich um einen Agonisten.

Wichtiger jedoch: Solange Nα-Guanyl-histamin an den Rezeptor gebunden ist, verhindert es die Bindung von Histamin und so die vollständige Aktivierung des Rezeptors, d.h. dass Nα-Guanyl-histamin auch antagonistische Wirkung zeigt. Somit handelt es sich um einen partiellen Antagonisten von Histamin.

Es stellte sich die Frage, welcher Teil der Struktur von Nα-Guanyl-histamin verantwortlich für die antagonistische Aktivität ist. Möglicherweise konnte die Guanidin-Gruppe selbst als Antagonist wirken. So wurden unterschiedliche Guanidin-Verbindungen synthetisiert, bei denen der Imidazol-Ring fehlte. Keine dieser Verbindungen jedoch zeigte antagonistische Eigenschaften. Für einen Antagonisten waren also sowohl die Guanidin-Gruppe als auch die Imidazol-Gruppe notwendig.

Der Vergleich zwischen Nα-Guanyl-histamin und Histamin zeigt, dass beide Verbindungen einen Imidazol-Ring und eine positiv geladenen Seitenkette aufweisen. Die Guanidin-Seitenkette ist basisch und daher ebenso wie Histamin bei einem pH-Wert von 7,4 protoniert. Der wichtigste Unterschied ist jedoch, dass die positive Ladung der Guanidin-Gruppe über drei in einer Ebene befindliche Stickstoff-Atome verteilt werden kann. So ist es möglich, die positive Ladung weiter vom Imidazol-Ring zu entfernen als beim Histamin selbst. Es wurde daher angenommen, dass Nα-Guanyl-histamin mit einer Bindungsstelle in Wechselwirkung tritt, die für "natives" Histamin nicht erreichbar ist:

Abb.2
Rezeptorhypothese I

Die Bindungsmöglichkeiten von Nα-Guanyl-histamin und nativem Histamin als Flash-Animation.

Basierend auf dieser Annahme stehen zwei Bindungsstellen für kationische Gruppen zur Verfügung, eine agonistische Bindungsstelle, die zur Aktivierung des Rezeptors führt und eine antagonistische Bindungsstelle, die den Rezeptor nicht aktiviert. Aufgrund der größeren Entfernung der antagonistischen Bindungsstelle von der Bindungsstelle des Imidazol-Ringes ist Histamin nicht in der Lage, mit dieser in Wechselwirkung zu treten. Das Guanidin-Derivat kann jedoch aufgrund seiner erhöhten Funktionalität diese Bindungsstelle alternativ besetzen.

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