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3.3 - Cimetidin - Histamin als Leitstruktur

Am Anfang war Histamin

Mit Hilfe der ersten Erkenntnisse über die strukturellen Vorraussetzungen von Liganden des Histamin-Rezeptors lag nun eine Information vor, auf deren Basis mit dem Design neuer Verbindungen begonnen werden konnte. Diese neuen Verbindungen sollten dann vom H2-Rezeptor erkannt werden können, diesen jedoch nicht aktivieren. In anderen Worten: ein Agonist (Histamin) musste in einen entsprechenden Antagonisten umgewandelt werden. Um dieses Ziel erreichen zu können war es notwendig, die Art und Weise in welcher das Molekül an den Rezeptor gebunden wurde zu verändern.

Die Wirkung von Histamin auf den Rezeptor lässt sich schematisch so darstellen, dass der Ligand an die Bindungsstelle andockt und eine Änderung der Form der Bindungsstelle induziert. Auf diese Weise wird der Rezeptor eingeschaltet. Ein möglicher Antagonist hingegen könnte eine zusätzliche Gruppe tragen, die an einer zusätzlichen Bindungsstelle wirkt, jedoch die Veränderung der Form verhindern sollte. Auf diese Weise wird also die Bindungsstelle besetzt, jedoch kann der Rezeptor nicht mehr eingeschaltet werden.

Abb.1
Mögliche Rezeptor-Interaktionen von Histamin und einem Antagonisten

Zu Beginn der Suche nach einem spezifischen Antagonisten wurden zunächst Vergleiche mit anderen Bereichen der medizinischen Chemie durchgeführt. Die dabei gefundenen strukturellen Unterschiede zwischen bekannten Agonisten und Antagonisten wurden dann auf Histamin übertragen.

So konnte beispielsweise bei der früheren Entwicklung eines Noradrenalin-Antagonisten durch Verknüpfung eines aromatischen Ringes mit Noradrenalin eine wirkungsvolle Verbindung gefunden werden. Die gleiche Vorgehensweise wurde auch bei Histamin angewendet, um neue Antagonisten zu erzeugen. Jedoch zeigte keine der auf diese Weise synthetisierten Verbindungen antagonistische Aktivität.

Abb.2
Histamin-Analogon (kein (!) Antagonist)
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