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3.2 - Cimetidin - Histamin, Histamin-Rezeptoren

Biologische Modelle der Histamin-Rezeptoren

Eine wichtige Voraussetzung für die Durchführung des Projekts zur Auffindung einer neuen Leitstruktur für einen H2-Rezeptor-Antagonisten waren effiziente Bioassays, d.h. biologische oder biochemische Modelle, mit deren Hilfe die blockierende Wirkung neuer Verbindungen getestet werden konnte. Da bis zu diesem Zeitpunkt nur die Auswirkungen der Stimulation des Rezeptors durch Histamin selbst bekannt waren, mussten also Modelle entwickelt werden, die diese Effekte messen konnten, d.h. es war notwendig, die Magensäure-Sekretion, die Herzmuskelstimulation und die Uteruskontraktion zu untersuchen.

Zu Beginn des Forschungsprogramms wurden deshalb drei biologische Modelle erarbeitet. Sie dienten zur Messung der Hemmung dieser Effekte, die auf der Wirkung des vermuteten H2-Rezeptors basierten.

Bei einem der Modelle handelte es sich um ein in vivo-Assay, bei dem die Durchströmung des Magens bei anästhesierten Ratten gemessen wurde. Dazu wurde den Ratten Histamin infundiert, um die Magensäure-Sekretion zu stimulieren. Der pH-Wert des Perfusats aus dem Lumen des Magens wurde vor und nach der Gabe der zu untersuchenden Verbindung gemessen. War der pH-Wert höher als bei normaler Gabe von Histamin, war dies ein Hinweis auf einen potentiellen Hemmstoff des H2-Rezeptors .

Zum anderen wurden zwei in vitro-Modelle entwickelt, bei denen die Hemmung der Histamin-induzierten Stimulation des Meerschweinchenherzens und des Rattenuterus untersucht wurden.

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