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3.2 - Cimetidin - Histamin, Histamin-Rezeptoren

Histamin als Leitstruktur

Zu Beginn der Forschungen im Laboratorium von Smith Kline & French gab es ein offensichtliches Problem: es gab nur eine Theorie, aber keine Leitstruktur. Wo also sollte man mit der Forschung beginnen?

Konsequenterweise begann man beim Histamin selbst. Wenn Histamin die Magensäure-Sekretion stimulieren konnte, indem es an den hypothetischen H2-Rezeptor andockte, musste Histamin von diesem Rezeptor erkannt werden.

Die Aufgabe bestand also darin, durch eine Veränderung der Struktur aus einem Agonisten einen Antagonisten zu machen, d.h. eine Verbindung, die weiterhin an den Rezeptor bindet, aber die biologische Wirkung nicht ausübt.

Es war wichtig herauszufinden, auf welche Weise Histamin an den Rezeptor gebunden wurde. Durch Vergleich der Aktivitäten von Histamin und Analoga des Histamin wurden Erkenntnisse über die strukturellen Voraussetzungen erhalten. Es zeigte sich, dass die Voraussetzungen für die Bindung an den H1-Rezeptor bzw. H2-Rezeptor leichte Unterschiede aufwiesen.

Abb.1

Struktur-Aktivitätsbeziehungen für den H1-Rezeptor

Abb.2

Struktur-Aktivitätsbeziehungen für den H2-Rezeptor

Für den H1-Rezeptor galt, dass

  • die Seitenkette ein positiv geladenes Stickstoff-Atom mit mindestens einem gebundenen Wasserstoff-Atom enthalten musste. Quartäre Ammoniumsalze, denen dieses Proton fehlte, hatten eine erheblich schwächere Wirkung.
  • sich zwischen dem o.g. Kation und dem heteroaromatischen Ring eine flexible Seitenkette befinden musste.
  • es sich bei dem heteroaromatischen Ring nicht um ein Imidazol handeln musste, jedoch der Ring ein Stickstoff-Atom mit einem freien Elektronenpaar aufweisen musste, das ortho zur Seitenkette angeordnet war.

Für den vorgeschlagenen H2-Rezeptor wurden entsprechende Untersuchungen der Struktur-Aktivitätsbeziehungen durchgeführt, um herauszufinden, ob Histamin-Analoga in der Lage waren, die vermuteten physiologischen Effekte dieses Rezeptors (z.B. die Magensäure-Sekretion) auszulösen. Die essentiellen strukturellen Vorraussetzungen waren dieselben wie für den H1-Rezeptor, abgesehen davon, dass der heteroaromatische Ring eine Imidazol-Gruppe aufweisen musste. Daher schien die Annahme sinnvoll, dass die Stickstoff-Atome des Imidazol-Rings an zwei Wechselwirkungen mit dem Rezeptor beteiligt sind.

Abb.3

Animation der Wechselwirkungen zwischen Histamin und dem H1-Rezeptor (links) und dem H2-Rezeptor (rechts)

Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass die terminale α-Amino-Gruppe in die Wechselwirkungen zur Bindung an beide Rezeptoren in Form ionischer oder von Wasserstoff-Brückenbindungen involviert war, und dass die Stickstoff-Atome des heteroaromatischen Ringes über Wasserstoff-Brückenbindungen gebunden wurden.

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