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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Verbesserungen der ersten Antagonisten

Trotz des Erfolges von Burimamid konnte diese Verbindung nicht für klinische Studien eingesetzt werden, da die antagonistische Wirkung für eine orale Verfügbarkeit zu niedrig war. Die Aufmerksamkeit wurde nun auf den Imidazol-Ring von Burimamid gelenkt, d.h. auf die unterschiedlichen tautomeren Formen dieses Rings. Wenn ein bestimmtes Tautomer vom H2-Rezeptor bevorzugt wird, so sollte es möglich sein, die Aktivität dadurch zu erhöhen, dass dieses Tautomer durch Modifikation der Struktur von Burimamid favorisiert wird.

Bei einem pH-Wert von 7,4 liegen im Imidazol-Ring zwei unterschiedliche tautomere Formen vor, die durch Protonierung ineinander umgewandelt werden können. Das für diese Umwandlung notwendige Proton muss durch Wasser oder durch ein austauschbares Proton einer geeigneten Aminosäure der Bindetasche geliefert werden.

Abb.1
Umwandlung der Tautomere des Imidazol-Ringes durch Protonierung

Bei einem langsamen Wechsel zwischen den Tautomeren sollte der Wirkstoff in der Lage sein, mit der richtigen Form schneller den Rezeptor erreichen und wieder verlassen zu können als bei einem Gleichgewicht zwischen diesen drei Tautomeren.

Wenn die Anbindung an den Rezeptor nur durch eine tautomere Form erreicht werden kann, sollte die Stabilisierung dieses Tautomers die antagonistische Aktivität erhöhen. Daher kann angenommen werden, dass das bevorzugte Tautomer für Agonisten und Antagonisten das gleiche ist und somit das bevorzugte Tautomer eines starken Agonisten wie Histamin dem eines starken Antagonisten entsprechen sollte.

Da der pKa-Wert des Imidazol-Rings im Histamin 5,74 ist, handelt es sich um eine schwache Base, die unter physiologischen Bedingungen größtenteils in nicht-ionisierter Form vorliegt. Der pKa-Wert für Imidazol selbst liegt bei 6,80 und der von Burimamid bei 7,25. Beide Verbindungen sind also basischer als Histamin und liegen im Körper daher hauptsächlich in protonierter Form vor.

Abb.2

Histamin

pKa-Wert 5,74

Abb.3

Imidazol

pKa-Wert 6,80

Abb.4

Burimamid

pKa-Wert 7,25

Begründet werden können diese Eigenschaften durch elektronische Effekte der Seitenketten auf den Imidazol-Ring. Elektronenziehende oder -schiebende Substituenten beeinflussen die Basizität des Ringes.

Hammett-Konstanten

Auf welche Weise lassen sich die elektronischen Einflüsse der Seitenketten auf den Ring abschätzen? Da es sich beim Imidazol-Ring um einen aromatischen Ring handelt, kann man die elektronischen Effekte der Substituenten mit Hilfe des Hammett-Substitutionskoeffizienten σ abschätzen.

Der Hammett-Substitutionskoeffizient stellt ein Maß für die elektronenziehenden oder -schiebenden Einflüsse eines Substituenten dar. Zur Bestimmung der Konstanten einzelner Substituenten wird die Dissoziation unterschiedlich substituierter Benzoesäuren mit der Dissoziationskonstante von Benzoesäure verglichen.

Benzoesäure ist eine schwache Säure und liegt daher in Wasser nur wenig ionisiert vor. Die Lage des Gleichgewichtes wird durch die Dissoziationskonstante KH beschrieben. Befindet sich am aromatischen Ring ein Substituent, so wird das Gleichgewicht beeinflusst. Elektronenziehende Substituenten stabilisieren die ionische Form, elektronenschiebende Substituenten stabilisieren dagegen die nicht-ionisierte Form.

Die Hammett-Konstante (σX) eines bestimmten Substituenten (X) wird definiert durch:

X) = log KX - log KH

Elektronenziehende Substituenten, die die Säurewirkung verstärken, haben daher einen positiven Wert, elektronenschiebende Substituenten einen negativen Wert. Bei der Ermittlung der Hammett-Konstanten werden zudem induktive Effekte und Resonanzeffekte berücksichtigt.

Hammett-Gleichung

Die Hammett-Gleichung für substituierte Imidazole lautet

pKa(R) = pKa(H) + ρσR

wobei pKa(R) der pKa-Wert des substituierten Imidazols und pKa(H) der pKa-Wert des unsubstituieren Imidazols ist. ρ ist eine Konstante, σ die Hammett-Konstante der Seitenkette. Mit Hilfe der pKa(R)-Werte können also die Hammett-Konstanten der Substituenten berechnet werden, um so festzustellen, ob die Seitenketten elektronenschiebend oder -ziehend sind.

Es stellte sich heraus, dass die Seitenkette im Burimamid leicht elektronenschiebend ist (entsprechend etwa einer Methyl-Gruppe), im Gegensatz zur elektronenziehenden Seitenkette im Histamin. Daher sollte ein pKa-Wert, der näher am Wert von Histamin liegt, für einen höhere antagonistische Aktivität sorgen.

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