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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Verbesserte H2-Selektivitäten

Um den pKa-Wert von Burimamid zu verringern, müsste der Seitenkette eine elektronenziehende Gruppe zugefügt werden, indem zum Beispiel ein elektronegatives Element in die Seitenkette eingefügt wird. Dieses Atom sollte jedoch so wenig Auswirkungen wie möglich auf den Rest des Moleküls haben, d.h. das Atom müsste isoster zu einer Methylen-Gruppe sein. Als erstes Atom wurde daher Schwefel getestet.

Schwefel ist ein relativ gutes isosteres Atom für eine Methylen-Gruppe, da beide Einheiten in etwa gleiche van-der-Waals-Radien und ähnliche Bindungswinkel haben. Nur die C-S-Bindung ist etwas länger als die C-C-Bindung, wodurch das gesamte Molekül etwas verlängert wird (~15 %).

Die ausgetauschte Methylen-Gruppe befand sich an übernächster Position zum Imidazol-Ring. Diese Position wurde aus rein pragmatischen Gründen ausgewählt, da für diese Verbindung bereits eine Syntheseroute bekannt war.

Abb.1
Thiaburimamid

Die erhoffte Erniedrigung des pKa-Wertes der erhaltenen Verbindung Thiaburimamid resultierte in einem Wert von pKa = 6,25 und einer erhöhten antagonistischen Aktivität. Dieses Ergebnis unterstützte die Annahme, dass sich eine Reduktion des Anteils des ionischen Tautomers günstig auf die Bindung an den Rezeptor und auf die Aktivität auswirken würde.

Thiaburimamid wurde synthetisiert, um die nicht-ionischen Tautomere gegenüber dem ionischen zu favorisieren. Nachfolgend stellte sich die Frage, welches der beiden nicht-ionischen Tautomere bei der Bindung an den Rezeptor bevorzugt wird.

Bei der Untersuchung von Histamin lässt sich feststellen, dass das näher an der Seitenkette befindliche Stickstoff-Atom stärker dem induktiven Effekt der Seitenkette ausgesetzt ist und somit wegen seiner geringeren Elektronendichte weniger basisch ist.

Abb.2
Bevorzugtes Tautomer

Dieser auch im Thiaburimamid vorhandene Effekt sollte durch eine elektronenliefernde Gruppe an Position 4 noch verstärkt werden, indem der basische Charakter des Stickstoff-Atoms an Position 3 erhöht wird. Diese Gruppe durfte jedoch nicht die normale Bindung an den Rezeptor stören.

Abb.3
Metiamid
Abb.4
4-Methyl-burimamid
Abb.5
Oxaburamid

Aufgrund früherer Untersuchungen war bereits bekannt, dass 4-Methyl-histamin ein starker Agonist und hochselektiv für den H2-Rezeptor war. Daher wurde eine Methyl-Gruppe als elektronenliefernder Substituent ausgewählt. Die erhaltene Verbindung Metiamid zeigte tatsächlich erhöhte Aktivität.

Interessanterweise konnte der Effekt der Methyl-Gruppe eine beobachtete Erhöhung des pKa-Wertes gegenüber Burimamid von 6,25 auf 6,80 mehr als kompensieren.

Zum Vergleich wurde 4-Methyl-burimamid synthetisiert. Die Einführung der Methyl-Gruppe führte hier jedoch zu keiner Erhöhung der Aktivität. Der pKa-Wert erhöhte sich auf 7,80 womit der Anteil der ionischen Form auf über 70 % anstieg.

Das Design und die Synthese von Metiamid erfolgte mit Hilfe eines rationellen Ansatzes zur Favorisierung eines der Tautomeren. Diese Methode wird als dynamische Struktur-Aktivitätsanalyse bezeichnet.

Während der Entwicklung von Metiamid wurde vermutet, dass die erhöhte Aktivität auf konformelle Eigenschaften zurückzuführen ist, da die Thioether-Gruppe eine erhöhte Flexibilität zeigte.

Diese Flexibilität könnte durch die Methyl-Gruppe so beeinflusst werden, dass die gewünschte Orientierung des Imidazol-Ringes im Rezeptor unterstützt wird.

Es zeigte sich jedoch, dass das Sauerstoff-Analogon eine weit geringere Aktivität hat, obwohl der elektronenziehende Effekt des Sauerstoff-Atoms ähnlich dem eines Schwefel-Atoms ist und die Ether-Gruppe ähnliche Bindungswinkel und -längen aufweist wie eine Methylen-Gruppe. In dieser Hinsicht hat das Sauerstoff-Analogon bessere Eigenschaften als das Schwefel-Analogon. Das Sauerstoff-Atom ist jedoch wesentlich kleiner, hydrophiler und basischer als das Schwefel-Atom.

Die geringe Aktivität von Oxaburamid lässt sich auf unterschiedliche Weise erklären. So könnte die konformelle Flexibilität eingeschränkt sein oder das Sauerstoff-Atom könnte eine Wasserstoff-Brückenbindung mit dem Rezeptor oder eine intramolekulare Wasserstoff-Brückenbindung ausbilden.

Metiamid ist zehnmal aktiver als Burimamid und versprach als erste Verbindung ein mögliches Medikament zur Behandlung von Magengeschwüren zu werden. Nach der Einführung in die klinische Forschung zeigten sich unglücklicherweise bei einigen der 700 behandelten Patienten Nierenschäden und eine Reduktion der weißen Blutkörperchen, so dass die klinischen Untersuchungen mit Metiamid eingestellt werden mussten.

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