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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Struktur-Aktivitätsbeziehungen der ersten Antagonisten

Ziel der nun folgenden Untersuchungen war die Entwicklung einer Verbindung, die nur die antagonistische Bindungsstelle belegt. Dazu wurden weitere Stoffe synthetisiert, darunter ein Isothioharnstoff-Derivat, bei dem der Stickstoff, der dem Imidazol-Ring am nächsten ist, durch ein Schwefel-Atom ersetzt wurde.

Dadurch wird die positive Ladung des Moleküls auf den terminalen Positionen fixiert und sollte so stärker mit der antagonistischen Bindungstelle wechselwirken, wenn diese tatsächlich weiter entfernt ist.

Abb.1

Isothioharnstoff-Derivat

Abb.2

Methylthio-Guanidin-Derivat

Abb.3

Methyl-guanidin-Derivat

Tatsächlich zeigte das Isothioharnstoff-Derivat eine erhöhte antagonistische Aktivität, jedoch war diese Verbindung weiterhin ein Agonist, d.h. auch diese Verbindung konnte weiterhin die agonistische Bindungsstelle besetzen.

Zwei weitere Verbindungen wurden synthetisiert, bei denen eine der terminalen Amino-Gruppen entweder durch eine Methylthio- oder eine Methyl-Gruppe ersetzt wurde. Auch diese beiden Verbindungen waren partielle Agonisten, jedoch mit verminderter antagonistischer Aktivität.

Diese Ergebnisse führen zu der Auffassung, dass beide terminalen Amino-Gruppen für die Bindung an die antagonistische Bindungsstelle notwendig sind. Daher wurde vorgeschlagen, dass die geladene Guanidin-Gruppe mit einer Carboxy-Gruppe des Rezeptors über zwei Wasserstoff-Brückenbindungen interagiert. Wenn eine der Amino-Gruppen fehlte, führte dies zu einer schwächeren Bindung und damit zu einem geringeren Antagonismus.

Abb.4

Starke Wechselwirkung (X=S, NH)

Abb.5

Schwache Wechselwirkung (X=SMe, Me)

Vermutliche Wechselwirkung mit der geladenen Guanidin-Gruppe

Die Seitenkette wurde nun von zwei auf drei Kohlenstoff-Atome verlängert um herauszufinden, welchen Effekt eine Verschiebung der Guanidin-Gruppe weg vom Imidazol-Ring haben würde. Erstaunlicherweise stieg die antagonistische Aktivität des Guanidin-Derivates zwar an, jedoch verringerte sich die Aktivität des Isothioharnstoff-Derivates.

Abb.6

Guanidin-Derivat

Abb.7

Isothioharnstoff-Derivat

Verlängerung der Seitenkette

Es wurde angenommen, dass bei einer Seitenkette mit zwei Kohlenstoff-Atomen die endständigen Amino-Gruppen in Wechselwirkung mit der antagonistischen Bindungsstelle treten würden, dass jedoch im Fall einer Seitenkette mit drei Kohlenstoff-Atomen eine endständige Amino-Gruppe und die Amino-Gruppe in der Kette mit der Agonistenbindungsstelle wechselwirken.

Abb.8

X = NH, S

Abb.9

X = NH2, SMe, Me

Mögliche Wechselwirkungen für Derivate mit unterschiedlicher Kettenlänge

Unterstrichen wurde diese Theorie durch die Tatsache, dass der Ersatz einer der terminalen Amino-Gruppen im Guanidin-Derivat keinen großen Einfluss auf die antagonistische Aktivität hatte.

Diese Ergebnisse unterschieden sich vollständig von früheren Befunden mit Verbindungen, die nur eine C2-Kohlenstoffkette hatten.

Sehen Sie sich einige der beschriebenen Wechselwirkungen in der (Abb. 10) an:

Abb.10
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