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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Einfluss der Polarität

Zur Optimierung der hydrophoben Eigenschaften der polaren Gruppe wurde versucht, das Stickstoff-Atom der Amino-Gruppe durch ein weniger polares Kohlenstoff-Atom zu ersetzten, wodurch man eine Ketenaminal-Struktur erhalten würde. Ketenaminale liegen jedoch in Form ihrer Amidin-Tautomere vor, solange sich keine elektronenziehende Gruppe am Kohlenstoff-Atom befindet.

Abb.1
Ketenaminal-Tautomere

Daher wurde eine Nitro-Ketenaminal-Gruppe in das Molekül eingeführt. Erstaunlicherweise wies diese Verbindung keine erhöhte Aktivität auf. Erklärt werden konnte dies mit der unerwartet hohen Hydrophilie der Verbindung. Diese Eigenschaft wies jedoch auf ein völlig neues Problem hin: Der Wirkstoff war zu aktiv, d.h. eine Verbindung mit diesen hydrophilen Eigenschaften sollte ein bedeutend schwächerer Antagonist sein.

Abb.2
Nitro-Ketenaminal-Analogon von Cimetidin

Die bisher aufgestellten mathematischen Gleichungen hätten für eine Verbindung mit ähnlichem hydrophilen Charakter eine Aktivität vorhergesagt, die um den Faktor 30 niedriger gelegen hätte.

Ähnliche Befunde ergaben sich für das Imidazolinon-Derivat. Diese Verbindung war bedeutend weniger aktiv, als es durch die Gleichung vorhergesagt wurde.

Solche Resultate weisen meist darauf hin, dass die Aktivität durch weitere Faktoren beeinflusst wird, und können daher für die Anpassung der Berechnungen genutzt werden. In diesem Fall zeigte sich, dass die Polarität der Gruppe einen wichtigen Einfluss auf die Aktivität hatte. Genauer gesagt beeinflusst die Orientierung des Dipolmomentes - ausgedrückt durch den Winkel zwischen dem Dipolmoment und der N-R-Bindung - die Aktivität.

Die Cyano-Guanidin-, Nitro-Ketenaminal- und die Nitropyrrol-Gruppen zeigen alle eine hohe antagonistische Aktivität und die Orientierung ihres Dipolmomentes beträgt 13, 33 bzw. 27 °. Dagegen liegt die Orientierung der Isocytosin und der Imidazolinon-Gruppen bei 2 bzw. -6 °. Die Stärke des Dipols scheint hierbei keine Rolle zu spielen.

Abb.3
Ausrichtung der Dipolmomente unterschiedlicher antagonistischer Gruppen

Die Wichtigkeit der Orientierung lässt sich dadurch erklären, dass sich bei Annäherung des Wirkstoffes an den Rezeptor die Dipole beider Moleküle zueinander ausrichten. Diese Ausrichtung führt dazu, dass der Wirkstoff so orientiert wird, dass er Wasserstoff-Brückenbindungen zum Rezeptor ausbilden kann. Bei guter Ausrichtung kommt es zur Ausbildung starker Wechselwirkungen, woraus eine hohe Aktivität resultiert. Wenn jedoch keine ausreichende Ausrichtung erreicht werden kann, wie z.B. beim Imidazolinon-Derivat, kommt es zu einem Verlust der Aktivität.

Abb.4

Zusammenhang zwischen der Richtung des Dipolmomentes und der Aktivität

QSAR-Studien führten zu der Erkenntnis, dass ein Winkel von 30 ° eine optimale Ausrichtung ergibt. Daraus resultiert eine Korrelationsgleichung zwischen der Aktivität A und der Winkelabweichung Θ vom Idealwinkel und dem Verteilungskoeffizienten P.

log A = 9,12 cos Θ + 0.6 log P - 2,71

Abb.5
Ausrichtung des Dipolmomentes

Die Gleichung zeigt, dass bei hoher Hydrophobizität und kleiner Abweichung vom Idealwinkel hohe Aktivitäten erreicht werden können. Weicht der Winkel von 30 ° ab, so wird cos Θ kleiner 1 und die Aktivität wird erniedrigt.

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