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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Neue Medikamente

Ranitidin

Im Laufe der Zeit wurden viele weitere Cimetidin-Analoga hergestellt. Es zeigte sich, dass der Imidazol-Ring nicht, wie zunächst vermutet, essentiell für die Bindung an den Rezeptor ist. Auch andere stickstoffhaltige Heterocyclen konnten eingesetzt werden.

Einen Schritt weiter ging die Firma Glaxo. In der dortigen Forschungsgruppe wurde der Imidazol-Ring sogar gegen einen Furan-Ring ausgetauscht.

Abb.1
Ranitidin

Diese Arbeiten führten letztendlich zu dem erfolgreichsten Arzneimittel der 80er und 90er Jahre des vergangenen Jahrhunderts. Nach der Einführung im Jahre 1981 brach es mit Umsätzen in fast zweistelliger Milliardenhöhe alle bisherigen Rekorde.

Gegenüber Cimetidin hat der Wirkstoff Ranitidin (Handelsname Zantac®) einige wichtige Vorteile, da er länger wirkt, weniger Nebenwirkungen hat und etwa 10-mal wirksamer ist.

Die Struktur-Aktivitätsuntersuchungen für Ranitidin führten zu folgenden Ergebnissen:

  • Die Nitro-Ketenaminal-Gruppe ist optimal für hohe Aktivitäten. Sie kann jedoch auch durch andere planare π-Systeme ersetzt werden, die in der Lage sind, Wasserstoff-Brückenbindungen auszubilden.
  • Ersatz des Schwefel-Atoms durch eine Methylen-Gruppe führt zu verminderter Aktivität.
  • Veränderungen der Position des Schwefel-Atoms verringern die Aktivität.
  • Ersatz des Furan-Ringes durch hydrophobere Ringe wie Phenyl- oder Thiophen-Ringe reduziert die Aktivität.
  • 2,5-Disubstitution ist das beste Substitutionsmuster für den Furan-Ring.
  • Die Substitution der Dimethylamin-Gruppe kann variiert werden. Basizität und Hydrophobizität der Gruppe haben keinen großen Einfluss auf die Aktivität.
  • Ein Methyl-Substituent an Postition 3 des Furan-Ringes führt zur Eliminierung jeglicher Aktivität, wohingegen ein Substituent an der gleichen Positition des Imidazol-Ringes die Aktivität erhöht.
  • Ein Substituent an Position 4 des Furan-Ringes erhöht die Aktivität.

Die beiden letzten Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass Ranitidin und Cimetidin nicht auf die gleiche Weise mit dem H2-Rezeptor interagieren. Unterstützt wird die Aussage durch die Tatsache, dass bei Anknüpfung einer entsprechenden Dimethylamino-Gruppe an Cimetidin dessen Aktivität abnimmt.

Famotidin und Nizatidin

In den Jahren 1985 und 1987 wurden zwei weitere Mittel gegen Magengeschwüre auf den Markt gebracht: Famotidin und Nizatidin.

Abb.2
Famotidin
Abb.3
Nizatidin

Famotidin (Pepcid®) ist in vitro 30-mal aktiver als Cimetidin. Im Unterschied zu Cimetidin enthält die Seitenkette eine Sulfonylamidin-Gruppe und der Heterocyclus wurde durch einen 2-Guanidino-Thiazol-Ring ersetzt.

Die Struktur-Aktivitätsuntersuchungen führten zu folgenden Ergebnissen:

  • Die Sulfonylamidin-Gruppe ist nicht essentiell für die Bindung und kann durch unterschiedliche Gruppen ersetzt werden, so lange diese planar sind, ein Dipolmoment besitzen und in der Lage sind, mit dem Rezeptor über Wasserstoff-Brückenbindungen zu interagieren. Ein kleiner pKa-Wert ist nicht unbedingt notwendig, so dass eine Reihe weiterer planarer Gruppen eingesetzt werden können als bei Cimetidin.
  • Die Aktivität ist optimal bei einer Seitenkettenlänge von vier oder fünf Atomen.
  • Der Ersatz des Schwefels durch eine Methylen-Gruppe erhöht die Aktivität!
  • Die Seitenkette lässt sich modifizieren, z.B. ist es möglich einen aromatischen Ring einzubauen, ohne die biologische Aktivität zu verlieren.
  • Eine Methyl-Gruppe in ortho-Position führt im Gegensatz zur Cimetidin-Reihe zu einer Erniedrigung der Aktivität.
  • Drei der vier Wasserstoff-Atome der beiden NH2-Gruppen sind für die biologische Aktivität essentiell.

Es gibt einige Unterschiede zwischen Cimetidin und Famotidin; z.B. bindet Famotidin auf andere Weise an den H2-Rezeptor . Auch führt der Einbau der Guanidin-Gruppe an eine äquivalente Position in Cimetidin zu einem Verlust der biologischen Aktivität.

Nizatidin wurde 1987 von der Firma Lilly eingeführt und ist ebenso wirksam wie Ranitidin. Hier wurde der Furan-Ring von Ranitidin durch einen Thiazol-Ring ersetzt.

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