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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Magensäure-Sekretion

Eine erfolgreiche Therapie von Magengeschwüren erfordert die genaue Kenntnis aller Faktoren, die die Sekretion des Magens kontrollieren. Nur so können neue Therapeutika und Wirkstoffe entwickelt werden.

Als in den sechziger Jahren des vergangenen Jahrhunderts mit der Suche nach neuen Medikamenten gegen Magengeschwüre begonnen wurde, waren definitiv zwei Substanzen und ihre zugehörigen magenwandständigen Rezeptoren erkannt worden, die die Magensäure-Sekretion vermitteln und so Ansatzpunkte für eine Therapie mit entsprechenden Wirkstoffen liefern.

  • Acetylcholin (ACh): Acetylcholin-Rezeptoren (genauer: muscarinische ACh-Rezeptoren) und entsprechende anticholinerge Wirkstoffe
  • Gastrin: Gastrin-Rezeptoren und entsprechende Antagonisten

Die Inhibierung der Magensäure-Produktion versprach somit durch Entwicklung effektiver Antagonisten von ACh und Gastrin möglich zu sein.

Klassische Anticholinergika wie z.B. Atropin wirken sowohl an den Subtypen M1 und M2 des Acetylcholin-Rezeptors. Dies erklärt sowohl ihre Fähigkeit zur Regulation der Magensäure-Sekretion (M1-Typ) als auch ihren Nebeneffekt an Blase, Augen und Speicheldrüse (M2-Typ). Hingegen zeigt Pirenzepin eine hohe Spezifität für den M1-Rezeptor. Nebeneffekte durch Stimulaton des M2-Subtyps sind bei der für die Säureregulation notwendigen Dosis selten.

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Abb.1
Acetylcholin
Abb.2
Pirenzepin

Gastrin ist ein Gemisch von Peptiden aus 17 little Gastrin und 34 big Gastrin Aminosäuren. Es handelt sich um ein Hormon, dessen Produktion durch Nahrung stimuliert wird. Es dient zur Auslösung der Produktion von Salzsäure in den Magenwandzellen des Mageneingangs. Die Entwicklung von Stoffen zur Blockierung der Gastrin-Rezeptoren sollte also zu einer Inhibierung der Säureproduktion führen.

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Abb.3
Little Gastrin

Auf der Oberfläche ist die Lipophilie eincodiert.

Abb.4
Big Gastrin

Der hellgraue Teil der Lipophilie-Oberfläche entspricht exakt der Aminosäure-Sequenz des little Gastrin.

Plugin-Hinweis: Diese beiden 3D-Moleküle sind derzeit nur mit dem Plugin Chime darstellbar.

Obwohl dieser Ansatz einer Suche nach Gastrin-Blockern den größten Erfolg versprach, wurde seinerzeit im Forschungsteam bei Smith Kline & French ein völlig anderer Weg gewählt.

Es war zu diesem Zeitpunkt bereits bekannt, dass auch Histamin die Stimulation der Magensäure-Sekretion ermöglichen konnte und so wurde vermutet, dass ein Antihistaminikum ein wirkungsvolles Mittel zur Behandlung von Magengeschwüren sein könnte. Diese Vermutung war im Jahre 1964 eine höchst spekulative Annahme. Zwar konnte in einigen Experimenten gezeigt werden, dass Histamin die Magensäure-Sekretion stimulieren konnte, jedoch gab es keinen Beweis für eine in vivo Wirkung von Histamin. Insbesondere die fehlende Wirkung klassischer Antihistaminika (später als H1-Antihistaminika definiert) auf die Magensäure-Sekretion führte bei vielen Forschern dazu, die Rolle von Histamin bei der Magensäure-Produktion in Zweifel zu stellen. Die Wirkung des Histamins konnte auch durch ein zufälliges Wechseln des Histamins zwischen ACh-Rezeptor und Gastrin-Rezeptor erklärt werden. Trotz dieser denkbar schlechten Aussichten wurde bei Smith Kline & French die Suche nach einem neuen Antihistaminikum eingeleitet das in der Lage sein sollte, die Magensäure-Produktion zu verringern.

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