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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Konformative Analoga von Cimetidin

Abb.1
Hypothetische Bindung von Cimetidin

Mit Cimetidin wurde ein sehr guter H2-Antagonist entwickelt, jedoch wurden nach der Markteinführung des Wirkstoffes weitere Verbesserungen zur Optimierung der Wirksamkeit vorgenommen, um Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten zu vermindern.

Die zur damaligen Zeit vertretene Meinung der Bindung von Cimetidin an den Rezeptor beruhte auf Wasserstoff-Brückenbindungen an eine hypothetische Carboxy-Gruppe. Diese Bindung kann nur ausgebildet werden, wenn Cimetidin in der Lage ist, die Z,Z-Konformation einzugehen.

Aufgrund von NMR- und Röntgenstrukturuntersuchungen wurde festgestellt, dass Cimetidin in einem Gleichgewicht aus E,Z- und Z,E-Konformationen vorliegt. Die Z,Z-Konformation erweist sich als ungünstig, da die Cyano-Gruppe durch die Methyl-Gruppe bzw. die restliche Seitenkette sterisch gehindert wird.

Daraus lässt sich schließen, dass die bisher angenommene Chelatisierung einer Carboxy-Gruppe nicht essentiell für die Bindung an den Rezeptor ist. Alternativ kann also angenommen werden, dass die Guanidin-Gruppe mit zwei unterschiedlichen Wasserstoff-Brückenbindungspartnern in Wechselwirkung treten kann, statt nur mit einer Carboxy-Gruppe eine chelatisierende Wechselwirkung auszubilden. Unterstützt wird diese Theorie durch die Tatsache dass Verbindungen, die vorzugsweise in der Z,Z-Konformation vorliegen, wesentlich schlechter an den Rezeptor binden als Cimetidin.

Wenn diese Theorie korrekt ist und die E,Z- und die Z,E-Konformationen die energetisch günstigsten sind, sollte die Beschränkung der konformativen Freiheit auf eines dieser beiden Isomere zu einem aktiveren Wirkstoff führen und gleichzeitig die aktive Konformation identifizieren.

Abb.2

Z,Z-Isomer, ungünstig

Abb.3
Abb.4

E,Z-Isomer

Abb.5
Abb.6

Z,E-Isomer

Abb.7
Abb.8

E,E-Isomer, ungünstig

Eine Möglichkeit, die konformative Freiheit einzuschränken, kann durch Einführung eines Ringes in die Guanidin-Gruppe erreicht werden, um so die Steifigkeit der Guanidin-Gruppe zu erhöhen. Eine der zu diesem Zweck synthetisierten Verbindungen war das Nitropyrrol-Derivat von Cimetidin. Es zeigte sich, dass diese Verbindung die wirksamste Verbindung der Cimetidin-Reihe ist. Sie lieferte den Beweis, dass die E,Z-Konformation die aktive Konformation war, die für die Bindung an den Rezeptor nötig ist.

Eine weitere Verbindung, die synthetisiert wurde, ist das Isocytosin-Derivat. Auch diese Substanz schränkt die Anzahl der Konformationen ein. Zusätzlich bot diese Verbindung den Vorteil, mittels unterschiedlicher Substitutionsmuster am Ring die Wirksamkeit weiter zu optimieren.

Abb.9

Nitropyrrol-Derivat von Cimetidin

Abb.10

Isocytosin-Analogon von Cimetidin

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