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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Entdeckung der Histamin-Rezeptor-Subtypen

Subtypen

Zu Beginn des vergangenen Jahrhunderts wurden die ersten biologischen Funktionen von Histamin aufgeklärt. Dazu zählen die Stimulation der Magensäure-Sekretion, Verengung der Blutgefäße (Vasokonstriktion), die Uterus-Kontraktion und allergische Reaktionen. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden die ersten Antihistaminika entwickelt, die durch Blockade der Histamin-Rezeptoren zur Behandlung von Allergien eingesetzt werden konnten.

Die durch Histamin ausgelöste Säuresekretion des Magens und die Erweiterung der Blutgefäße werden jedoch durch Diphenhydramin und andere Analoga nicht gehemmt. Diese Substanzen hemmen die Wirkung von Histamin im Darm, in der Lunge und bei allergischen Reaktionen. Für die Behandlung des Heuschnupfens und anderer Allergien stehen heute eine Vielzahl unterschiedlicher Histamin-Antagonisten zur Verfügung. Wichtigste Nebenwirkung ist häufig ein mehr oder weniger stark ausgeprägter sedativer Effekt.

1948 vermutete man erstmals, dass es zwei verschiedene Histamin-Rezeptoren, analog zu den damals bereits entdeckten zwei Acetylcholin-Rezeptoren, geben müsse. Histamin als natürlicher Botenstoff würde also an beide Rezeptoren andocken, ohne zwischen ihnen zu unterscheiden. Hingegen sollten geeignete Antagonisten zwischen diesen beiden Subtypen unterscheiden können. Dieser Theorie entsprechend waren die damals bekannten Antagonisten bereits in der Lage, zwischen den Rezeptoren zu unterscheiden und so nur die für Entzündungen und Allergien verantwortlichen H1-Rezeptoren zu blockieren. Jedoch waren sie nicht in der Lage, die für die Magensäure-Sekretion verantwortlichen H2-Rezeptoren zu besetzen.

Trotz dieser radikalen Theorie waren bis zu diesen Zeitpunkt keine Antagonisten für die vorgeschlagenen H2-Rezeptoren bekannt. Solange keine derartige Substanz gefunden werden konnte, gab es keinen eindeutigen Beweis für deren Existenz. Wie sollte eine solche Substanz gefunden bzw. ein Antagonist entwickelt werden, wenn nicht einmal Daten über den Rezeptor vorhanden waren?

Wechselwirkung der Botenstoffe

Zu Beginn der Untersuchungen wusste man definitiv nur von drei Substanzen, dass sie zur Sekretion von Magensäure führten: Acetylcholin, Gastrin und Histamin.

Durch Blockierung des jeweils zu einer dieser Substanzen gehörenden Rezeptors sollte es möglich sein, die Magensäure-Sekretion zu reduzieren.

Wichtig bei der Untersuchung der Stimulation der Magensäure-Produktion ist die Tatsache, dass es zwischen den drei Substanzen eine wechselseitige Beziehung gibt. So ist normalerweise immer ein gewisses Grundniveau von ACh und Histamin vorhanden, das zu einer Verstärkung des Effektes von Gastrin führt. Interessanterweise führt Gastrin allein ohne Anwesenheit von Acetylcholin und Histamin nur zu einer sehr geringen Produktion von Salzsäure. Dieser Effekt kann durch ACh-Antagonisten und H2-Antagonisten nicht beeinflusst werden.

Abb.1

Wechselseitige Verstärkung von Gastrin, Acetylcholin und Histamin und Hemmung von Histamin durch einen Hemmstoff.

Die Blockierung der Gastrin- und Histamin-Rezeptoren durch einen passenden Hemmstoff sollte deshalb zu einer deutlichen Reduktion der Magensäure-Produktion führen.

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