zum Directory-modus

3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Die Entdeckung Cimetidins

Die Entwicklung von Metiamid hatte gezeigt, dass es möglich sein sollte, ein Medikament zu entwickeln, dass zwar die gleiche gute Wirkung bei der Behandlung von Magengeschwüren aufweist, jedoch weniger Nebenwirkungen zeigt. Als verantwortlich für die Nebenwirkungen wurde die Thioharnstoff-Gruppe betrachtet, zum einen, weil diese Gruppe in der Biochemie des Körpers normalerweise keine Funktion erfüllt und zum anderen, weil diese Gruppe bereits in anderen Wirkstoffen, die nicht im Zusammenhang zu Metiamid standen, als Ursache für einige Blutkrankheiten erkannt worden war.

Daher wurde in Betracht gezogen, die Thioharnstoff-Gruppe gegen eine ähnliche Gruppe auszutauschen, die jedoch vom Körper leichter akzeptiert werden würde. So wurden ein Harnstoff- und ein Guanidin-Derivat synthetisiert, die sich aber beide als 20-mal weniger aktiv erwiesen als Metiamid.

Abb.1

Sauerstoff-Analogon

Abb.2

Guanidin-Analogon

Derivate von Metiamid

Interessanterweise war das Guanidin-Analoge die erste Verbindung mit einer Guanidin-Gruppe, die keine agonistische Aktivität aufwies. Erkärt werden kann diese Eigenschaft durch die verlängerte Seitenkette. Diese verhindert, dass die Guanidin-Gruppe an die agonistische Bindungsstelle bindet:

Abb.3

Animation der unterschiedlichen Wechselwirkungen der Guanidin-Analoga mit unterschiedlichen Kettenlängen.

Obwohl die Aktivität des Guanidin-Derivates niedriger war als die von Metiamid, wurde beschlossen, diese Verbindung näher zu betrachten, da vermutet wurde, dass die Guanidin-Gruppe als natürlicher Bestandteil der Aminosäure Arginin weniger Nebenwirkungen erzeugen würde als die Thioharnstoff-Gruppe.

Die niedrige Aktivität dieser Verbindung wurde auf die bei physiologischem pH-Wert protonierte Guanidin-Gruppe zurückgeführt. Daher war es nötig, diese Gruppe zu neutralisieren, keine leichte Aufgabe, da Guanidin eine der stärksten organischen Basen ist. Als mögliche Substituenten zur Reduktion der Basizität von Guanidin wurden Cyano- und Nitro-Guanidin gefunden. Beide Gruppen sind stark elektronenziehend und verringern die Basizität beträchtlich.

Abb.4

Cimetidin

Abb.5

Nitro-Derivat

Die so erhaltenen Verbindungen sind beide starke H2-Antagonisten, wobei das Cyano-Derivat (Cimetidin) eine etwas höhere Aktivität aufweist und deshalb für die klinische Prüfung ausgewählt wurde.

Seite 26 von 36