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3.1 - 3.5 - Cimetidin (gesamt)

Erste Antagonisten des H2-Rezeptors

Im Vordergrund der nun folgenden Untersuchungen stand die Unterdrückung der agonistischen Aktivität, um Verbindungen zu erhalten, die reine Antagonisten sind. Dazu musste eine Verbindung entworfen werden, die zwischen der agonistischen und der antagonistischen Bindungsstelle unterscheiden konnte.

Auf den ersten Blick erscheint dieses Vorhaben nahezu unmöglich, da beide Bindungsstellen mit Hilfe der gleichen Mechanismen den Liganden binden. Die Aktivität von Histamin hängt vom Imidazol-Ring und der positiven Ladung der geladenen Amino-Gruppe ab, wobei beide Gruppen Wasserstoff-Brückenbindungen bzw. ionische Wechselwirkungen ausbilden. Die antagonistische Aktivität der bisher untersuchten Verbindungen hingegen scheint vom Imidazol-Ring (Wasserstoff-Brückenbindung) und der Guanidin-Gruppe (ionische Wechselwirkungen) abzuhängen.

Zwischen den geladenen Gruppen gibt es jedoch einen Unterschied:

Die Verbindungen, die bis zu diesem Zeitpunkt antagonistische Aktivität zeigten, waren alle in der Lage, eine Chelatstruktur mit der hypothetischen Carboxy-Gruppe auszubilden. Die dafür notwendige Wechselwirkung konnte mit Hilfe zweier Wasserstoff-Brückenbindungen ausgebildet werden.

Wenn diese Bindung mit Hilfe einer nicht geladenen Struktur ausgebildet werden könnte, sollte es möglich sein, die Unterscheidung zwischen den beiden Bindungsstellen zu verbessern. Dagegen konnte die Bindung an die agonistische Bindungsstelle anscheinend nur mit einer positiven Ladung ermöglicht werden.

So wurde versucht, die stark basische Guanidin-Gruppe durch eine neutrale Gruppe zu ersetzen, die jedoch in der Lage sein sollte, zwei Wasserstoff-Brückenbindungen mit dem Rezeptor auszubilden. Für diesen Zweck sind viele unterschiedliche Gruppen möglich. Ziel der Entwicklung war es, bei der Variation einer bestimmten Eigenschaft des Liganden möglichst alle anderen Eigenschaften unangetastet zu lassen. Nur so konnten die beobachteten Verbesserungen der Aktivität rationell erklärt und auf die veränderten Eigenschaften zurückgeführt werden.

Abb.1
SK&F 91581, keine agonistische Wirkung, schwacher antagonistischer Effekt

Die neue neutrale Gruppe sollte daher möglichst ähnlich zur geladenen Guanidin-Gruppe sein, insbesondere im Hinblick auf Größe, Form und Hydrophobizität. Viele Gruppen wurden getestet. Als erfolgreich erwies sich letztendlich ein Thioharnstoff. Das Thioharnstoff-Derivat mit der Bezeichnung S K & F 91581 zeigte als erste Verbindung schwache antagonistische Aktiviät, ohne jedoch als Agonist zu wirken.

Abgesehen von der Basizität sind die Thioharnstoff-Gruppe und die Guanidin-Gruppe sehr ähnlich. Beide Gruppen sind planar, haben eine ähnliche Größe und können Wasserstoff-Brückenbindungen ausbilden. Daher lässt sich die Veränderung in der biologischen Aktivität auf den Unterschied in der Basizität der beiden Verbindungen zurückführen. Im Gegensatz zur Guanidin-Gruppe ist die Thioharnstoff-Gruppe neutral und nicht basisch, da die C=S-Gruppe auf die benachbarten Stickstoff-Atome einen elektronenziehenden Effekt ausübt und diese einen Amid-Charakter bekommen.

Die Tatsache, dass die neutrale Gruppe in der Lage ist, zwischen den beiden Bindungsstellen zu differenzieren, lässt den Schluss zu, dass die agonistische Bindungsstelle eine ionische Wechselwirkung erfordert. Für die antagonistische Bindungsstelle hingegen scheinen Wasserstoff-Brückenbindungen zu genügen.

Abb.2
Burimamid, erster kompetitiver Antagonist des H2-Rezeptors

Eine weitere Verlängerung der Seitenkette und die Anbindung einer N-Methyl-Gruppe führten schließlich zu einer erhöhten antagonistischen Aktivität. Die dadurch erhaltene Verbindung wurde als Burimamid bezeichnet. Durch die Verlängerung der Kette konnte die Thioharnstoff-Gruppe näher an die antagonistische Bindungsstelle gebracht werden und gleichzeitig durch Einführung der N-Methyl-Gruppe die Hydrophobizität erhöht werden.

Burimamid war der erste hochspezifische kompetitive Antagonist von Histamin am H2-Rezeptor und ist etwa einhundertmal aktiver als Nα-Guanyl-histamin. Die Entdeckung dieser Verbindung bewies letztendlich die bis zu diesem Zeitpunkt nur theoretische Existenz des H2-Rezeptors.

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