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4.5 - Grippe - Das Grippemedikament Zanamivir

Wechselwirkungen zwischen Zanamivir und der Influenza-Neuraminidase

Es sind mehrere Faktoren, die die im Vergleich zu Neu5Ac (Sialinsäure) und Neu5Ac2en wesentlich größere Affinität von Zanamivir (4-Guanidino-Neu5Ac2en) für die Influenza-Neuraminidase hervorrufen. Zanamivir unterscheidet sich von Neu5Ac2en nur durch die 4-Guanidinyl-Gruppe. Alle in den Abschnitten zur Zanamivir-Modellierung (Zanamivir 1 bis 3) besprochenen Aspekte zur Ringkonformation und zur räumlichen Lage der Substituenten von Neu5Ac2en gelten deswegen analog auch für Zanamivir. Die großen Unterschiede in der inhibitorischen Aktivität bezüglich der Influenza-Neuraminidase werden durch die größere Zahl und Stärke der Wechselwirkungen der Guanidinyl-Gruppe mit dem aktiven Zentrum verursacht (Siehe auch Abbildung unten und diese Tabelle):

Die negativ geladenen Carboxylat-Gruppen der Aminosäuren Asp 151, Glu 119 und Glu 227 binden über starke elektrostatische Wechselwirkungen (Salzbrücken, H-Brücken) an die positiv geladene Guanidinyl-Gruppe. Außerdem wird über die beiden endständigen NH2-Gruppen des Guanidinyl-Restes eine geometrisch günstige, zweizähnige H-Brückenwechselwirkung zum Carbonyl-Sauerstoff-Atom von Trp 178 ausgebildet. Das Wasser-Molekül, das im Sialinsäure-Neuraminidase-Komplex noch einen Teilbereich der C4-OH-Bindetasche zwischen Asp 151, Arg 156 und Glu 119 besetzt, wird durch die große Guanidinyl-Gruppe verdrängt.

Abb.1

Oben: Schematische Darstellung der Wechselwirkungen der C4-OH-Gruppe der Sialinsäure (schwarz) mit den Aminosäuren des aktiven Zentrums (grün) und der second shell (blau). Wasserstoff-Brückenbindungen sind mit gestrichelten roten Linien und hydrophobe Wechselwirkungen mit durchgezogenen magentafarbenen Linien dargestellt.

Unten: Entsprechende Abbildung für die Guanidinyl-Gruppe von Zanamivir. (Anmerkung: Die von der Sialinsäure bekannte hydrophobe Wechselwirkung der Seitengruppe von Trp 178 mit der Acetyl-Funktion am N5 der Sialinsäure bleibt auch bei Zanamivir bestehen. Durch die schematisierte, zweidimensionale Abbildung könnte der Eindruck entstehen, dass dies nicht mehr möglich ist). Weitere Erläuterungen im Text.

Wenn Sie einen dreidimensionalen Eindruck von den Wechselwirkungen der Guanidinyl-Gruppe von Zanamivir mit dem aktiven Zentrum der Influenza-Neuraminidase bekommen möchten, besuchen Sie unsere 3D-Führung Zanamivir im aktiven Zentrum.

Der besondere Zuwachs der inhibitorischen Aktivität von Zanamivir gegenüber Neu5Ac bzw. Neu5Ac2en beruht also vor allem auf drei Aspekten:

  • Auf zusätzlichen starken elektrostatischen Wechselwirkungen, die bei Neu5Ac und Neu5Ac2en gar nicht vorhanden sind.
  • Auf einer größeren Anzahl von H-Brücken.
  • Auf einem durch die Verdrängung des Wasser-Moleküls hervorgerufenen Entropiezuwachs.
Abb.2
Meilensteine der Zanamivir-Entwicklung

Meilensteine: Überlagerung von Sialinsäure, Neu5Ac2en, 4-Amino-Neu5Ac2en und Zanamivir im aktiven Zentrum der Neuraminidase.

Eine Zusammenfassung der Meilensteine bei der Entwicklung von Zanamivir, ausgehend von Sialinsäure über Neu5Ac2en, 4-Amino-Neu5Ac2en bis Zanamivir inklusive eines Vergleichs der Strukturen, Konformationen und den wichtigsten Unterschieden in den Wechselwirkungen mit dem aktiven Zentrum finden Sie in der 3D-Präsentation Meilensteine.

Übungsquiz: Influenza - Zanamivir im aktiven Zentrum

Literatur

Taylor, N. R.; Cleasby, A.; Singh, O.; Skarzynski, T.; Wonacott, A. J.; Smith, P. W.; Sollis, S. L.; Howes, P. D.; Cherry, P. C.; Bethell, R.; Colman, P. M.; Varghese, J. N. (1988): Dihydropyrancarboxamides Related to Zanamivir: A New Series of Inhibitors of Influenza Virus Sialidases. 2. Crystallographic and Molecular Modeling Study of Complexes of 4-Amino-4H-pyran-6-carboxamides and Sialidase from Influenza Virus Types A and B. In: J. Med. Chem.. 41 , 798-807
von Itzstein, M.; Wu, W. Y.; Kok, G. B.; Pegg, M. S.; Dyason, J. C.; Jin, B.; Phan, T. V.; Smythe, M. L.; White, H. F.; Oliver, S. W.; Colman, P. M.; Varghese, J. N.; Ryan, D. M.; Woods, J. M.; Bethell, R. C.; Hotham, V. J.; Cameron, J. M.; Penn, C. R. (1993): Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication. In: Nature. 363 , 418-423
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