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4.5 - Grippe - Das Grippemedikament Zanamivir

Computergestützte Modellierung eines neuen Influenza-Neuraminidase-Inhibitors - Zanamivir

Einer der ersten synthetischen Neuraminidase-Inhibitoren, der bereits Ende der sechziger Jahre des 20. Jahrhunderts von Meindl et al. vorgestellt wurde, war 2-Desoxy-2,3-didehydro-N-acetylneuraminsäure (kurz Neu5Ac2en). Neu5Ac2en ist ein Derivat der Sialinsäure (N-Acetyl-neuraminsäure, Neu5Ac), das sich von dieser nur durch eine Doppelbindung zwischen C2 und C3 und die fehlende Hydroxy-Gruppe am C2 unterscheidet.

Abb.1
Strukturen von Sialinsäure (links) und Neu5Ac2en (rechts)

Damals war die 3D-Struktur der Neuraminidase und des aktiven Zentrums noch nicht bekannt. Aber man wusste, dass die enzymatische Aktivität der Neuraminidase durch das Produkt der enzymatischen Reaktion, die Sialinsäure selbst, etwas gehemmt wird. Es lag also nahe, die inhibitorischen Eigenschaften verschiedener Derivate der Sialinsäure zu untersuchen. In Unkenntnis der 3D-Struktur des aktiven Zentrums konnten die Strukturen der untersuchten Sialinsäure-Derivate aber natürlich in keiner Weise gezielt auf mögliche Wechselwirkungen mit dem aktiven Zentrum abgestimmt werden. Entsprechend mäßig war der Erfolg.

Abb.2

Im Falle von Neu5Ac2en war die Bindungskonstante Ki zwar schon um zwei bis drei Größenordnungen kleiner als für die Sialinsäure (je kleiner Ki desto größer die inhibitorische Aktivität des Liganden). Aber für den potentiellen Einsatz von Neu5Ac2en als Wirkstoff gegen Influenza-Viren ist diese Bindungskonstante immer noch zu groß, insbesondere auch wegen der zu geringen Selektivität von Neu5Ac2en bezüglich anderer Neuraminidasen.

Die vergleichbare oder gar größere inhibitorische Aktivität gegenüber Neuraminidasen anderer Viren und Bakterien wäre in den meisten Fällen für eine Anwendung als Grippe-Medikament im menschlichen Organismus wohl vertretbar. Die ähnlich große inhibitorische Aktivität gegenüber humanen Neuraminidasen, die u.a. wichtige Funktionen im Protein-Stoffwechsel erfüllen, ist aber nicht akzeptabel. Die Suche nach Neuraminidase-Inhibitoren mit kleinerer Bindungskonstante und größerer Selektivität bezüglich der Influenza-Neuraminidase ging also weiter (siehe folgende Abschnitte "Zanamivir 2" und "Zanamivir 3").

Übungsquiz: Influenza - Zanamivir 1

Literatur

Meindl, P.; Bodo, G.; Palese, P.; Schulman, J.; Tuppy, H. (1974): Inhibition of Neuraminidase Activity by Derivatives of 2-Deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic Acid. In: Virology. 58 , 457-463
Bossart-Whitaker, P.; Carson, M.; Babu, Y. S.; Smith, C. D.; Laver, W. G.; Air, G. M. (1993): Three-dimensional Structure of Influenza A N9 Neuraminidase and Its Complex with the Inhibitor 2-Deoxy-2,3-Dehydro-N-Acetyl Neuraminic Acid. In: J. Mol. Biol.. 232 , 1069-1083
von Itzstein, M.; Wu, W. Y.; Kok, G. B.; Pegg, M. S.; Dyason, J. C.; Jin, B.; Phan, T. V.; Smythe, M. L.; White, H. F.; Oliver, S. W.; Colman, P. M.; Varghese, J. N.; Ryan, D. M.; Woods, J. M.; Bethell, R. C.; Hotham, V. J.; Cameron, J. M.; Penn, C. R. (1993): Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication. In: Nature. 363 , 418-423
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