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4.3 - Grippe - Lebenszyklus des Influenza-Virus

Lebenszyklus des Influenza-Virus im Detail - Der Weg durch das Mucin

Die für das Influenza-Virus wichtigste Funktion des Hämagglutinins (HA) ist das Andocken des Virus an die Oberfläche der Wirtszelle, woraufhin die Aufnahme des Virus in die Zelle ausgelöst wird. Das Andocken erfolgt über eine spezifische HA-Oberflächenrezeptor-Wechselwirkung. Bei diesen Oberflächenrezeptoren handelt es sich um Glycoproteine, die am Ende ihrer Zuckerketten 5-N-Acetyl-neuraminsäure (Sialinsäure) tragen.

Abb.1

Sialinsäure mit Brenztraubensäure-Anteil (rot) und N-Acetyl-mannosamin-Anteil (schwarz).

Abb.2

Typische acetalische Verknüpfung von Sialinsäure mit einem Glycoprotein bei physiologischem pH-Wert.

Struktur von Sialinsäure (5-N-Acetyl-neuraminsäure), die sich biogenetisch von N-Acetyl-mannosamin und Brenztraubensäure ableiten lässt (enzymatische Aldol-Reaktion von N-Acetyl-mannosamin-6-phosphat und Phosphoenolpyruvat).

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Sialinsäure als Chime:

•    Brenztraubensäure-Anteil in fett.

•    N-Acetyl-mannosamin-Anteil in fett.

•    Ein potentielles Glycoprotein (symbolisch) als grüne Kugel.

•    Anfängliche Darstellung.

Die Wechselwirkungen dieser Sialinsäure mit der Bindetasche des Hämagglutinins (HA) führen zu einer starken Bindung (mit großer Bindungskonstante) des Sialinyl-Glycoproteins an das Hämagglutinin.

Nun muss das Influenza-Virus auf dem Weg zu den Epithelzellen der Atemwege den Schleim, der die Atemwegsschleimhäute bedeckt, durchdringen. Dieser Schleim besteht aber zum großen Teil aus Mucinen, bei denen es sich um Glycoproteine handelt, die am Ende ihrer Zuckerketten ebenfalls Sialinsäure tragen. Da das Hämagglutinin des Virus gerade diese Sialinsäure-Reste relativ fest bindet, müsste das Virus auf seinem Weg durch die Schleimschicht bereits mit den Mucinen verkleben, also festgehalten werden (Film, s.u.). Es könnte dann die Wirtszelle nicht mehr erreichen und sich nicht vermehren.

Abb.3

Reaktionsschema für die Bildung eines Hämagglutinin - Sialinyl-Glycoprotein - Komplexes.

Abb.4

Reaktionsschema für die Spaltung eines Sialinyl-Glycoproteins durch die Neuraminidase.

Die vielen alljährlichen Grippeerkrankungen zeigen aber, dass die Viren ihre Wirtszellen dennoch erreichen. Der Wegbereiter durch die Mucine ist das zweite Oberflächenprotein des Influenza-Virus, die Neuraminidase (NA, Sialidase). Wie der Name bereits vermuten lässt, bindet auch das aktive Zentrum der Neuraminidase an Sialinsäure-Reste von Glycoproteinen. Im Gegensatz zum Hämagglutinin wird die Sialinsäure in Folge der Wechselwirkung mit der Neuraminidase allerdings von der Zuckerkette des Glycoproteins abgetrennt. Auf diese Weise ebnet die Neuraminidase dem Influenza-Virus den Weg durch den Schleim, da sie die Abspaltung der Sialinsäure-Resten von den Mucinen katalysiert und somit ein Verkleben des Hämagglutinins mit den Mucinen verhindert.

Diese geschilderten Vorgänge werden im folgenden Film noch einmal verdeutlicht:

Abb.5

Der Film zeigt schematisch die Wanderung der Influenza-Viren (grün) durch den Atemwegsschleim zu einer Wirtszelle (rot). Dabei docken sie immer wieder mit ihren Hämagglutinin-Molekülen (Y) an die Sialinsäure-Reste (rote Quadrate) von Mucin-Molekülen (blau) des Schleims an. Die Neuraminidase-Moleküle (Scheren) des Virus spalten aber die Sialinsäure-Reste von den Mucinen ab, so dass das Virus die Wirtszelle erreichen und dort mit Hämagglutinin an die Sialinsäure-Reste der Oberflächenrezeptoren andocken kann.

Übung: Influenza - Mucin

Literatur

(1992): Struktur und Lebenscyclus von Influenza-Viren. In: Biochemie. D. Voet J. Voet G. (Hrsg.). VCH Weinheim , 1030-1031
(1997): Replikation der Orthomyxoviren. In: Molekulare Virologie. S. Modrow D. Falke (Hrsg.). Spektrum Akademischer Verlag , 250-253
Laver, W. G.; Bischofberger, N.; Webster, R. G. (1999): Entwaffnung von Grippeviren. In: Spektrum der Wissenschaft. 3 , 71-79
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