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Zusammenfassung der Meilensteine bei der Entwicklung von Zanamivir

Die Entwicklung von Zanamivir verlief ausgehend vom natürlichen Substrat der Neuraminidase, der Sialinsäure, zunächst über die Stabilisierung des Ringes in einer dem Übergangszustand der Sialinsäure ähnlichen Konformation durch die Doppelbindung in Neu5Ac2en. Es folgten der Austausch der C4-OH-Gruppe gegen eine Amino-Gruppe im 4-Amino-Neu5Ac2en und schließlich gegen eine Guanidino-Gruppe im 4-Guanidino-Neu5Ac2en, dem Zanamivir. Die übrigen Substituenten der Sialinsäure blieben unverändert bis zum Zanamivir bestehen. Im folgenden 3D-Modell sind die Aminosäuren des aktiven Zentrums der Neuraminidase gezeigt, die mit den variierenden Substituenten in 4-Position der Subtrate/Inhibitoren wechselwirken. Hier werden deutliche Unterschiede sichtbar. Außerdem wird deutlich, dass die Lage der übrigen Substituenten im aktiven Zentrum bis auf kleine konformative Abweichungen von der Sialinsäure bis zum Zanamivir nahezu identisch bleibt. Die großen Steigerungen der Bindungskonstanten von der Sialinsäure bis zum Zanamivir ist also offensichtlich überwiegend auf die unterschiedlichen Wechselwirkungen des Substituenten in 4-Position mit dem aktiven Zentrum zurückzuführen.

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Abb.1

Steuerung der 3D-Animation

  • Die C4-OH-Gruppe der Sialinsäure bildet zwei H-Brücken (gestrichelte Linien) zu Aminosäuren des aktiven Zentrums aus .
  • In dieser Hinsicht unterscheidet sich die 4-OH-Gruppe von Neu5Ac2en nicht von der Sialinsäure. Die Lage der übrigen Substituenten ändert sich in der stabilen Konformation von Neu5Ac2en im Vergleich zur Sialinsäure kaum.
  • In 4-Amino-Neu5Ac2en ist zusätzlich die C4-OH-Gruppe gegen eine Amino-Gruppe ausgetauscht. Die Amino-Gruppe bildet ebenfalls zwei H-Brücken zu den gleichen Aminosäuren aus wie die C4-OH-Gruppe von Sialinsäure und Neu5Ac2en. Diese sind allerdings auf zwei Protonen in der Amino-Gruppe verteilt.
  • Die 4-Guanidino-Gruppe von Zanamivir kann schließlich neben anderen günstigen Wechselwirkungen sechs H-Brücken zu Aminosäuren des aktiven Zentrums ausbilden.

Die folgenden fünf Darstellungen, in denen jeweils verschiedene Substrate/Inhibitoren überlagert sind, verdeutlichen nochmal die fast identische Lage der Substituenten.