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4.1 - 4.5 - Grippe (gesamt)

Computergestützte Modellierung eines neuen Influenza-Neuraminidase-Inhibitors - Zanamivir – Teil 2

Nachdem die 3D-Struktur der Influenza-Neuraminidase und schließlich auch des Neuraminidase-Sialinsäure-Komplexes ermittelt worden war, wurde deutlich, warum Neu5Ac2en die Neuraminidase stärker inhibierte als Sialinsäure selbst: durch die im Ring eingeführte Doppelbindung besitzt Neu5Ac2en eine stabile Ringkonformation, die der des Übergangszustandes der Sialinsäure im aktiven Zentrum der Neuraminidase bei der Abspaltung vom Glycoprotein recht nahe kommt. Insbesondere die räumliche Lage der Substituenten stimmt mit der im Übergangszustand der Sialinsäure nahezu überein. Dies gilt im Gegensatz zur stabilen Sessel-Konformation der Sialinsäure auch für die Carboxylat-Gruppe. Das Fehlen der 2-Hydroxy-Gruppe ist von untergeordneter Bedeutung, weil diese bei der Sialinsäure nur wenig zur Bindung an die Neuraminidase beiträgt und im natürlichen Substrat der Neuraminidase, den sialinylierten Glycoproteinen, als solche gar nicht vorhanden ist.

Abb.1

Sialinsäure in der (stabilen) Sessel-Konformation (links), in der α-Boot-Konformation des Übergangszustandes (rechts oben) sowie Neu5Ac2en in einer stabilen Konformation (rechts unten).

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Abb.2

Sialinsäure, Sessel-Konformation

Abb.3

Sialinsäure, α-Boot-Konformation

Abb.4

Neu5Ac2en

Bei der Bindung an die Neuraminidase sind also keine so großen energetisch aufwendigen Änderungen der Ringkonformation notwendig, wie bei der Sialinsäure. Da die Seitenketten von Neu5Ac2en vollständig mit denen der Sialinsäure übereinstimmen, war eine besondere Selektivität von Neu5Ac2en bezüglich einer bestimmten Neuraminidase allerdings auch nicht zu erwarten. In der Zwischenzeit waren Computerprogramme entwickelt worden, mit denen ein gezieltes rechnergestütztes Design von Inhibitoren (Wirkstoffen) möglich wurde.

Im Folgenden (Abschnitt Zanamivir 3) soll nun erläutert werden, wie vor allem mit Hilfe des Programmes G R I D von Peter Goodford ein speziell auf die 3D-Struktur des aktiven Zentrums der Influenza-Neuraminidase zugeschnittener Inhibitor mit wesentlich höherer inhibitorischer Aktivität bei gleichzeitig erheblich gesteigerter Selektivität bezüglich der Influenza-Neuraminidase entwickelt wurde. Diese Entwicklung war ein typisches strukturbasiertes, das heißt auf der Grundlage der bekannten 3D-Struktur der Neuraminidase und ihres aktiven Zentrums durchgeführtes Wirkstoffdesign in Form einer Optimierung des bekannten Übergangszustands-Analogons Neu5Ac2en. An ihr waren Mark von Itzstein et al. (Victorian College of Pharmacy, Australien), die australische Firma Biota Holdings und die Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization (CSIRO) beteiligt.

Übungsquiz: Influenza - Zanamivir 2

Literatur

Meindl, P.; Bodo, G.; Palese, P.; Schulman, J.; Tuppy, H. (1974): Inhibition of Neuraminidase Activity by Derivatives of 2-Deoxy-2,3-dehydro-N-acetylneuraminic Acid. In: Virology. 58 , 457-463
Bossart-Whitaker, P.; Carson, M.; Babu, Y. S.; Smith, C. D.; Laver, W. G.; Air, G. M. (1993): Three-dimensional Structure of Influenza A N9 Neuraminidase and Its Complex with the Inhibitor 2-Deoxy-2,3-Dehydro-N-Acetyl Neuraminic Acid. In: J. Mol. Biol.. 232 , 1069-1083
von Itzstein, M.; Wu, W. Y.; Kok, G. B.; Pegg, M. S.; Dyason, J. C.; Jin, B.; Phan, T. V.; Smythe, M. L.; White, H. F.; Oliver, S. W.; Colman, P. M.; Varghese, J. N.; Ryan, D. M.; Woods, J. M.; Bethell, R. C.; Hotham, V. J.; Cameron, J. M.; Penn, C. R. (1993): Rational design of potent sialidase-based inhibitors of influenza virus replication. In: Nature. 363 , 418-423
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