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4.1 - 4.5 - Grippe (gesamt)

Die Rolle des Molecular Modellings bei der Entwicklung von Neuraminidase-Inhibitoren

Abb.1
Mohnblüte

Blühende Mohnpflanze, die später eine opiumhaltige Samenkapsel entwickelt. Blumen, Kräuter, Wurzeln etc. dienten in der Volksmedizin als Arzneimittel, ohne dass die Inhaltsstoffe im Einzelnen bekannt waren.

Die Methoden der Arzneimittelforschung haben sich in den letzten Jahrzehnten rasant weiterentwickelt.

In den Anfängen der Arzneimittelforschung war die Volksmedizin die einzige Quelle neuer Arzneimittel. Nach und nach wurde die Suche nach neuen Wirkstoffen weiter systematisiert. Eine große Zahl von Organismen unterschiedlichster Art und Herkunft wurde auf ihre Inhaltsstoffe untersucht. Die mögliche biologische Wirkung der neuen Substanzen wurde vor allem in Tierversuchen getestet. Dabei spielte das trial and error-Prinzip die vorherrschende Rolle, denn man kann einer Substanz auch bei bekannter Struktur ihre biologische Wirkung nicht ansehen. Die Tierversuche wurden später immer mehr durch in vitro- und molekulare Testsysteme abgelöst.

Vor allem in den letzten drei Jahrzehnten sind insbesondere mit der rasanten Fortentwicklung der Computertechnologie, der Gentechnologie und der chemischen Analytik völlig neue Methoden in der Arzneimittelforschung eingeführt worden, die den Traum vom gezielten Entwurf neuer Arzneimittel, dem "Rational Drug Design"" zumindest teilweise verwirklichen.

Um zu einem neuen Arzneimittel zu kommen, müssen mehrere dieser Methoden angewandt werden. Keine dieser Methoden ist allein dazu geeignet, einen neuen Wirkstoff hervorzubringen. Vielmehr ist die Anwendung einer Methode meist von den Ergebnissen einer anderen abhängig und umgekehrt. Am Beispiel der Entwicklung einer neuen Generation von antiviralen Grippe-Medikamenten, den Neuraminidase-Hemmern, wird dies im Folgenden noch weiter verdeutlicht.

Der aktuelle Höhepunkt in der Grippeforschung war wohl die Markteinführung der ersten Neuraminidase-Hemmer im Jahre 1999. Zum ersten Mal stand damit ein Medikament zur Behandlung der Grippe zur Verfügung, das nicht nur die Symptome der Erkrankung, sondern die Ursache, also den Influenza-Virus selbst, bekämpft, indem es den Lebenszyklus des Virus unterbricht.

Die Entwicklung dieses Medikaments und anderer Neuraminidase-Inhibitoren war aber nur mit Hilfe vieler vorangegangener Forschungsergebnisse und mit Hilfe der neuesten Methoden der Arzneimittelforschung möglich. Es begann eigentlich mit der erstmaligen Isolierung von Influenza-Viren und deren Identifizierung als Krankheitsauslöser der Grippe im Jahre 1933. Die schrittweise Aufklärung der Feinstruktur der Influenza-Viren gelang erst viel später.

Abb.2
Das Innenleben eines Röntgen-Diffraktometers

Schließlich wurde es mit der methodischen Fortentwicklung der Proteinkristallographie möglich, die meisten Virus-Proteine zu isolieren, zu kristallisieren und durch Röntgenstrukturanalyse mit modernen Diffraktometern (und NMR) in ihrer dreidimensionalen Struktur aufzuklären. Durch analoge Untersuchungen an Protein-Substrat-Komplexen konnten auch die Lage, die Struktur und die elektronischen Eigenschaften der aktiven Zentren einiger Virus-Proteine ermittelt werden.

Diese Daten waren die Grundvoraussetzung für die computergestützte Modellierung (Molecular Modelling) von Inhibitoren der Influenza-Neuraminidase, das heißt von niedermolekularen Verbindungen, die aufgrund ihrer dreidimensionalen und elektronischen Struktur in starke bindende Wechselwirkungen mit dem aktiven Zentrum der Neuraminidase treten und somit eine Umsetzung des eigentlichen Substrats durch die Blockierung des aktiven Zentrums verhindern.

Die Entwicklung dieser Inhibitoren wäre insbesondere

Abb.3
Das Molecular Modelling spielt in der Arzneimittelentwicklung eine immer größere Rolle

•    ohne die vielen Methoden zur Aufklärung der Feinstruktur des Influenza-Virus und der Virus-Proteine, vor allem der Proteinkristallographie,

•    ohne moderne leistungsfähige Computer,

•    ohne die theoretischen Methoden des Molecular Modellings und der QSAR zum computergestützten Design von Wirkstoffen,

•    ohne die modernen molekularen Testsysteme zur Überprüfung der Aktivität der am Computer entworfenen Inhibitoren, und schließlich

•    ohne die Methoden der zur Bereitstellung der Testsubstanzen erforderlichen organischen Synthesechemie

nicht möglich gewesen.

In den folgenden Abschnitten werden die Ergebnisse der Proteinkristallographie an der Influenza-Neuraminidase, also die Struktur der Neuraminidase und des aktiven Zentrums, und das nachfolgende Molecular Modelling von Inhibitoren näher erläutert.

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