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4.1 - 4.5 - Grippe (gesamt)

Antigenic shift und Pandemien

Abb.1

Antigenic shift: a) Ein infolge einer Impfung oder Infektion gegen ein Oberflächenantigen des Virus gebildeter Antikörper passt spezifisch zu diesem Antigen (große bindende Wechselwirkungen durch hohe Komplementarität). b) Ein antigenic shift führt zu großen strukturellen Änderungen des Oberflächenantigens. c) Durch den antigenic shift passt der ursprüngliche Antikörper nur noch sehr schlecht oder gar nicht mehr zum strukturell stark veränderten Oberflächenantigen (nur noch sehr kleine bindende Wechselwirkungen durch sehr geringe Komplementarität, so dass praktisch keine Bindung mehr erfolgen kann).

Eine Besonderheit des Influenza-Genoms ist dessen Aufbau aus einzelnen RNA-Strängen, wobei jedes Virusprotein von einem RNA-Strang codiert wird. Wenn eine Wirtszelle von zwei unterschiedlichen Influenza-Viren gleichzeitig infiziert wird, kann es beim Aufbau der neuen Influenza-Viren leicht zur Vermischung der ursprünglich aus verschiedenen Viren stammenden RNA-Stränge kommen. Auf diese Weise entsteht ein neues Influenza-Virus, in dessen Oberflächenantigenen HA oder NA im Vergleich zum Vorgängervirus nicht nur ein oder zwei, sondern sehr viel mehr Aminosäuren ausgetauscht sein können. Dies ist der so genannte antigenic shift, der bisher nur bei Influenza-Viren vom Typ A beobachtet wurde (siehe auch Influenza-Viren und Nomenklatur).

Stammten die zwei unterschiedlichen Viren beide vom Menschen, so ist die Chance groß, dass die Immunität weitgehend erhalten bleibt, weil das Immunsystem auch mit dem neuen HA- oder NA-Molekül zu einem früheren Zeitpunkt durch Infektion oder Impfung in Kontakt gekommen sein kann.

In der Regel können Influenza-Viren die Artengrenze nicht überwinden. Das bedeutet z.B.: die Erreger der Vogelgrippe, die unter anderem Enten und Hühner befallen, können beim Menschen keine Infektion auslösen. In seltenen Fällen gelingt der Sprung über die Artengrenze aber doch. Vermutlich erfolgt dieser vor allem über den Umweg des dem Menschen viel ähnlicheren Schweines.

Kommt es nun durch die Doppelinfektion einer Wirtszelle im Menschen zu einer Vermischung der Genome eines humanen Influenza-Virus und eines Vogel-Influenza-Virus, so entsteht möglicherweise eine gefährliche Virus-Kombination. Dieses neue Virus kann die Infektiösität für den menschlichen Organismus behalten haben. Gleichzeitig kann es auf seiner Oberfläche aus dem Vogel-Influenza-Virus stammende HA- oder NA-Moleküle tragen, die bisher mit keinem humanen Immunsystem in Kontakt gekommen sind. Bis zu diesem Zeitpunkt konnte aufgrund der Unvorhersagbarkeit des Vorgangs (Doppelinfektion mit Genomvermischung) auch kein Mensch gegen dieses Virus geimpft werden.

Der fatale Weg nimmt seinen Lauf

Da kein Mensch eine durch Impfung oder frühere Infektion erworbene Immunität gegen dieses neue Virus besitzt, kommt es innerhalb kurzer Zeit zu einem massenhaften Auftreten von Grippeerkrankungen. Eine solche Grippewelle kann sich zur weltweiten Pandemie mit vielen Millionen Kranken ausweiten. Im schlimmsten Fall sind nach einer solchen Pandemie mehrere Millionen grippebedingte Tote zu beklagen, so etwa nach der sogenannten spanischen Grippe von 1918/1919 mit geschätzten 20-40 Millionen Todesopfern. Die Produktion eines geeigneten Impfstoffes würde in einem solchen Fall zu viel Zeit erfordern, um die Pandemie noch aufhalten zu können.

Seit 1999 besteht allerdings die Hoffnung, einer erneuten Pandemie wirkungsvoll entgegentreten zu können. In diesem Jahr wurden fast zeitgleich die ersten beiden antiviralen Wirkstoffe einer neuen Generation von Grippemedikamenten auf den Markt gebracht.

Abb.2
Molekülmodell des NA-NC41-Komplexes

Molekülmodell des Antigen-Antikörper-Komplexes zwischen der Influenza-Neuraminidase (gelb und rot) als Antigen und einem Fragment des monoklonalen Antikörpers NC41 (grün, braun und cyan).

Zur erläuterten 3D-Präsentation des NA-NC41-Komplexes.

Diese Medikamente sind so genannte Neuraminidase-Hemmer. Sie blockieren das aktive Zentrum des Oberflächenantigens Neuraminidase (NA) des Influenza-Virus und verhindern damit die Virusausbreitung im Wirtsorganismus. Zwar ändert sich auch die Struktur der NA durch antigenic drifts ständig, das aktive Zentrum der NA ist aber bei allen bisher untersuchten NA-Varianten hochgradig konserviert (unverändert). Eine Mutation im aktiven Zentrum führt vermutlich leicht zum Verlust der biologischen Aktivität der NA und damit zum Verlust der Vermehrungsfähigkeit des Virus. Solche Virusvarianten sterben sehr schnell aus und spielen deswegen keine Rolle.

Die Antikörper des Immunsystems treten dagegen mit einer großen Region der Proteinoberfläche (Epitop) in Wechselwirkung und nicht vornehmlich mit dem aktiven Zentrum. Die Wirksamkeit der Antikörper ist aus diesem Grunde sehr wohl von den vielen antigenic drifts, die nicht zum Verlust der biologischen Aktivität der NA führen, betroffen.

Man kann nur hoffen, dass die nächste Grippe-Pandemie noch lange auf sich warten lässt und dann die neuen Medikamente ihre erste harte Bewährungsprobe im Ernstfall gut bestehen!

Übung: Influenza - Antigenic shift

Literatur

(1997): Die humanen Influenzaviren. In: Molekulare Virologie. S. Modrow D. Falke (Hrsg.). Spektrum Akademischer Verlag , 253-259
Schmidt, M. (1999): Grippeimpfung - Jetzt ist die richtige Zeit!. In: PTA heute. 13 , 901-907
Henschel, U.; Elleringmann, S. (2001): Die Jagd nach H1N1. In: GEO. 2 , 15-42
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