zum Directory-modus

2.5 - Aspirin - Hemmung der Cyclooxygenase

Hemmung der Cyclooxygenase durch Aspirin und andere NSAIDs

Beim Vergleich der Strukturen von Arachidonsäure und Aspirin stellt man keine besonders großen Übereinstimmungen fest. Zwar enthält Aspirin auch eine Carboxy-Gruppe und einen eher hydrophoben Molekülteil, von der hohen konformativen und räumlichen Ähnlichkeit anderer bekannter Paare aus natürlichem Substrat und Inhibitor ist die Paarung Arachidonsäure - Aspirin aber weit entfernt. Aspirin kann schon aufgrund seiner geringeren Längenausdehnung nur weniger als die Hälfte des Cyclooxygenase-Reaktionszentrums durchspannen. Wenn man es nicht besser wüsste, käme vermutlich niemand auf die Idee, Aspirin könnte ein guter COX-Hemmer sein.

Abb.1

Auch andere NSAIDs (nonsteroidal antiinflammatory drugs) wie z.B. Ibuprofen, Flurbiprofen, Methylflurbiprofen, Alclofenac oder Indomethacin, deren Wirkung ebenfalls auf der Hemmung der Cyclooxygenase-Reaktion beruht, können bei weitem nicht den ganzen Reaktionskanal ausfüllen.

Abb.2

Dennoch werden sie offenbar alle genügend fest im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum gebunden, um eine sichtbare Wirkung hervorzurufen, indem sie dem Arachidonat den Zugang verwehren.

Abb.3

Durch Röntgenstrukturanalysen von den Komplexen der COX mit den unterschiedlichen Inhibitoren konnten die Wechselwirkungen ermittelt werden, die zur Bindung der NSAIDs im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum beitragen. Dabei ergaben sich einige grundsätzliche Übereinstimmungen zwischen den verschiedenen Inhibitoren. So ist die Carboxy-Gruppe aller genannten NSAIDs in das gleiche komplexe Netzwerk von polaren Wechselwirkungen eingebunden. Dies gilt auch für die Ester-Funktion im Methylflurbiprofen. Ausgeprägte hydrophobe Kontakte zur COX treten nur am distalen (von der Carboxy-Gruppe am weitesten entfernten) Ende der Inhibitoren auf. Die übrigen, dazwischenliegenden Molekülteile befinden sich in einem etwas breiteren Bereich des Cyclooxygenase-Reaktionskanals und treten in keine besonderen Wechselwirkungen mit der COX. Beim Ibuprofen reicht selbst das distale Ende nicht genügend weit in den Reaktionskanal hinein, um ausgeprägte hydrophobe Kontakte auszubilden. Dies gilt ebenso für das noch kleinere Aspirin-Molekül.

Hinweis
Allerdings weist Aspirin eine Besonderheit auf, durch die es sich von allen anderen bekannten NSAIDs unterscheidet!

Bevor die besonderen Wechselwirkungen des Aspirins mit der Cyclooxygenase im Detail erläutert werden, wird im Folgenden zunächst die Struktur des COX-Flurbiprofen-Komplexes exemplarisch für die genannten NSAIDs (außer Aspirin) näher betrachtet.

Übungsquiz: Aspirin - COX-Hemmung

Literatur

Kurumbail, R. G.; Stevens, A. M.; Gierse, J. K.; McDonald, J. J.; Stegeman, R. A.; Pak, J. Y.; Gildehaus, D.; Miyashiro, J. M.; Penning, T. D.; Seibert, K.; Isakson, P. C.; Stallings, W. C. (1996): Structural basis for selective inhibition of cyclooxygenase-2 by anti-inflammatory agents. In: Nature. 384 , 644-648
Selinski, B. S.; Gupta, K.; Sharkey, C. T.; Loll, P. J. (2001): Structural Analysis of NSAID Binding by Prostaglandin H2 Synthase: Time-Dependent and Time-Independent Inhibitors Elicit Indentical Enzyme Conformations. In: Biochemistry. 40 , 5172-5180
Seite 2 von 7