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2.5 - Aspirin - Hemmung der Cyclooxygenase

Biologisch-pharmakologische Konsequenzen der Bildung von (15R)-HETE und deren Folgeprodukten, den 15-Epi-Lipoxinen

Biologie der Produkte des linearen Arachidonsäure-Stoffwechsels

Wie die Prostaglandine sind auch die Produkte des linearen Arachidonsäure-Stoffwechsels biologisch sehr aktive, relativ kurzlebige Verbindungen mit vielfältigen Wirkungen. Im Folgenden werden diejenigen dieser Wirkungen, die über die Bildung der 15-Epi-Lipoxine (aspirin triggered lipoxins, ATL) möglicherweise mit den Eigenschaften des Aspirins verknüpft sind, beschrieben.

Die Lipoxine erzeugen in vielen Fällen (nicht in allen) gerade den entgegengesetzten Effekt der Leukotriene. Für einen reibungslosen Ablauf der von Leukotrienen und Lipoxinen beeinflussten biologischen Vorgänge ist deswegen ein ständig ausgewogenes, den jeweils aktuellen Stoffwechsel- und Umweltbedingungen angepasstes Verhältnis von Leukotrienen zu Lipoxinen erforderlich. Dieses wird durch ein komplexes Netzwerk von Regulationsmechanismen gewährleistet. Dabei treten u.a. auch die Produkte und Zwischenprodukte des Arachidonsäure-Stoffwechsels als Regulatoren sowohl der eigenen Biosynthese als auch der Produktion ihrer biologischen Gegenspieler auf. Eine Störung dieser Regulationsmechanismen kann dramatische Auswirkungen haben, die von Durchblutungsstörungen in einzelnen Organen über starke Entzündungsreaktionen bis zu Asthmaanfällen reichen.

Zu den biologischen Vorgängen, bei denen Leukotriene und Lipoxine als Mediatoren auftreten, gehören z.B. die Leukocyten-Migration, die Kontraktion der glatten Muskulatur, die Permeabilität der Gefäßwände und die Zellproliferation.Diese Eigenschaften der Leukotriene und Lipoxine haben erhebliche Auswirkungen auf die Regulation einiger lebenswichtiger Funktionen und auf den Verlauf einiger pathologischer Störungen:

Entzündungen

Abb.1
Die hier gezeigten Wirkungen von LTB4 auf die Leukocyten-Migration werden durch LXA4 gehemmt.

Entzündungsvorgänge werden von Leukotrienen und Lipoxinen auf vielfältige Weise moduliert. Leukocyten (insbesondere Makrophagen) sind die für die Entstehung und Unterhaltung von Entzündungen entscheidend mitverantwortlichen Zellen. Um ihrer Rolle gerecht werden zu können, müssen sie am Entzündungsort aus dem Blut ins Gewebe übertreten. Leukotrien B4 ( LTB4 ) fördert diese Leukocyten-Migration, indem es die Adhäsion der Leukocyten an die Gefäßinnenwände (Pavementing) induziert, die Permeabilität der Gefäßwände steigert und schließlich als chemotaktische Verbindung die zielgerichtete Wanderung der Leukocyten zum Entzündungsort hervorruft.

Lipoxin A4 ( LXA4 ) ist hingegen ein potenter Inhibitor dieser Vorgänge. LTB4 wirkt somit stark inflammatorisch, LXA4 dagegen stark antiinflammatorisch, und zwar jeweils schon im nanomolaren Konzentrationsbereich.

Hinweis
Das durch Aspirin getriggerte 15-Epi-LXA4 hat sich in vitro und in Tierversuchen sogar als zwei- bis dreimal stärker antiinflammatorisch erwiesen als LXA4 . Eine erhebliche Mitbeteiligung der 15-Epi-Lipoxine an den antiinflammatorischen Eigenschaften des Aspirins scheint damit sehr wahrscheinlich zu sein.

Arteriosklerose

Abb.2
LXA4 und 15-Epi-LXA4 können die Bildung solcher arteriosklerotischer Plaques wahrscheinlich vermindern.

Neueren Untersuchungen zufolge spielt eine Dysfunktion der Endothelzellschicht der Gefäßinnenwände eine mitentscheidende Rolle bei der Entstehung der Arteriosklerose. Diese endotheliale Dysfunktion führt u.a. zum erleichterten Eintritt von Leukocyten in die Gefäßwände. Auf diese Weise wird eine chronische Gefäßwandentzündung unterhalten, die schließlich zu Schädigungen der Endothelzellen, zur Ablagerung von Cholesterol und zur Ausbildung arteriosklerotischer Plaques führt. Da LXA4 und vor allem auch 15-Epi-LXA4 die Adhäsion und den Durchtritt von Leukocyten durch die Endothelzellschicht hemmt, könnte die Arteriosklerose durch 15-Epi-Lipoxin A4 eventuell verhindert oder zumindest verringert werden.

Hinweis
Aspirin behindert also möglicherweise nicht nur die Thrombocyten-Aggregation durch die Inhibierung der Thromboxan-Biosynthese, sondern bereits die Ausbildung arteriosklerotischer Plaques durch die Induktion der (15R)-HETE- und somit auch der 15-Epi-Lipoxin-Bildung durch die acetylierte COX-2.

Kreislauf

Abb.3
Gefäßkontraktion und Erhöhung der Gefäßwandpermeabilität durch LTC4 und LTD4 .

Die Einflüsse der Leukotriene und Lipoxine auf den Kreislauf sind sehr vielfältig, komplex und nicht vollständig verstanden. Durch ihre Wirkungen auf die glatte Muskulatur in den Gefäßwänden und die Gefäßwandpermeabilität werden der Blutvolumenstrom und der Blutdruck moduliert. Im Allgemeinen führen z.B. Leukotrien C4 ( LTC4 ) und Leukotrien D4 ( LTD4 ) zu einer Gefäßkontraktion aber auch zu einer erheblichen Zunahme der Gefäßwandpermeabilität. Während die Kontraktion eine Zunahme des Blutdrucks und eine Abnahme des Blutvolumenstroms zur Folge hat, kommt es durch die höhere Gefäßwandpermeabilität eher zu einer Senkung des Blutdrucks (weil der Gefäßinnendruck durch den Übertritt von Plasma ins umliegende Gewebe abgebaut wird). Welcher Effekt dominiert, hängt offenbar von vielen Faktoren ab. Die kurzfristige lokale Bildung von LTC4 und LTD4 bedingt in der Regel eine Zunahme des Blutdrucks (zumindest lokal). Die systemische Applikation von LTC4 bewirkt dagegen eine lang anhaltene Hypotonie.

LXA4 und LXB4 treten auch hier teilweise als Gegenspieler von LTC4 und LTD4 in Erscheinung. Im Gegensatz zu den Leukotrienen weisen LXA4 und LXB4 ausgeprägte gefäßdilatierende Eigenschaften auf, während sie die Permeabilität der Gefäßwände nicht beeinflussen.

Die Größe und Art der Wirkungen der Leukotriene und Lipoxine sind organabhängig. In den Nieren kehren sich die Effekte von LXB4 und LTC4 sogar um. Hier verursacht LXB4 eine Gefäßkontraktion und somit eine geringere Durchblutung. Es gilt als wahrscheinlich, dass 15-Epi-LXB4 diese Eigenschaft auch aufweist. Dies könnte möglicherweise eine Ursache der unerwünschten Nebenwirkungen von Aspirin auf die Nieren sein.

Krebs

Aspirin werden u.a. auch protektive Eigenschaften bei einigen Krebsarten, insbesondere bei Dickdarmkrebs, zugeschrieben. Bis heute ist nicht ganz klar, auf welche Weise Aspirin diese Wirkung entfaltet.

Die 15-Epi-Lipoxine könnten hier eine nicht unerhebliche Rolle spielen. So haben sie sich z.B. bereits als potente Inhibitoren der Proliferation bestimmter Zelllinien humaner Atemwegskarzinome erwiesen.

Fazit

Bei allen bisher nachgewiesenen Wirkungen der 15-Epi-Lipoxine ist ihre tatsächliche Rolle in vivo nach der Einnahme von Aspirin trotzdem noch längst nicht geklärt. Zu viele Faktoren beeinflussen die Biosynthese der (15R)-HETE und der 15-Epi-Lipoxine. Zur Bildung von (15R)-HETE ist acetylierte COX-2 erforderlich. COX-2 wird aber in erster Linie im Verlauf einiger Krankheitszustände in bestimmten Zelltypen in größerem Umfang synthetisiert - bei Entzündungen ist dies z.B. der Fall. Doch inwieweit können 15-Epi-Lipoxine bei den Herz-Kreislauf-Krankheiten vorbeugenden Eigenschaften des Aspirins eine Rolle übernehmen, wenn sie aufgrund nur geringer zur Verfügung stehender Mengen COX-2 kaum gebildet werden können?

Schließlich sind auch für die Umsetzung von (15R)-HETE zu 15-Epi-Lipoxinen bestimmte aktivierte Zelltypen (u.a. Leukocyten) erforderlich, die vor allem im Zusammenhang mit einigen Krankheitsbildern auftreten. Da die Syntheseschritte von (15R)-HETE zu 15-Epi-Lipoxinen nacheinander in verschiedenen Zelltypen ablaufen (sogenannte transzelluläre Biosynthese), ist weiterhin eine Interaktion zwischen diesen Zellen notwendig.

Außerdem ist wegen der extremen Komplexität der unterschiedlichen Regulationsmechanismen, in die Leukotriene, Lipoxine, Prostaglandine, Prostacycline und Thromboxane involviert sind und in denen sie sich gegenseitig beeinflussen, noch fraglich, inwieweit die Wirkungen der 15-Epi-Lipoxine durch die anderen Produkte des Arachidonsäure-Stoffwechsels wieder heruntermoduliert werden.

Komplexe Zusammenhänge erfordern weitere Forschungen
Durch die obigen Ausführungen sollte verdeutlicht werden, wie komplex die Zusammenhänge sind, in die die Aspirin-induzierte Bildung von (15R)-HETE und 15-Epi-Lipoxinen eingebettet sind. Prinzipiell ist aufgrund der hohen Bioaktivität der 15-Epi-Lipoxine ein erheblicher Anteil an den Wirkungen und Nebenwirkungen des Aspirins denkbar. Vielleicht wird ihre Rolle aber auch überschätzt. In jedem Fall ist die weitere Erforschung der ATLs äußerst spannend, weil aus ihr tatsächlich auch neue Medikamente auf der Basis der 15-Epi-Lipoxine hervorgehen könnten, die die günstigen Wirkungen des Aspirins bei geringeren Nebenwirkungen sogar noch übertreffen.

Der Evergreen Aspirin ist immer noch für Überraschungen gut!

Literatur

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