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2.4 - Aspirin - Cyclooxygenase

Der enzymatische Mechanismus der PGH2 -Synthase (Cyclooxygenase)  –  Vom Arachidonat zum PGG2

Abb.1

Die PGH2 -Synthase (Cyclooxygenase) katalysiert die Umwandlung von Arachidonat zu Prostaglandin H2 ( PGH2 ). Dabei handelt es sich um eine stereochemisch, regiochemisch und redoxchemisch sehr anspruchsvolle Reaktionsfolge. Das Edukt Arachidonat weist vier Z-konfigurierte Doppelbindungen auf, aber kein asymmetrisch substituiertes sp3-C-Atom. Im Produkt PGH2 ist nur die Doppelbindung in Position 5 unverändert geblieben, die anderen drei sind nicht mehr vorhanden. Dafür ist eine neue E-konfigurierte Doppelbindung in Position 13 entstanden. Außerdem sind fünf (!) neue asymmetrische sp3-Zentren gebildet worden. Drei davon durch Addition von molekularem Sauerstoff an die C-Atome 9, 11 und 15, zwei weitere durch intramolekulare Verknüpfung von C8 und C12. Obwohl sich die vier Doppelbindungen einerseits und die dazwischenliegenden sp3-Zentren andererseits im Arachidonat chemisch kaum unterscheiden, verlaufen die Reaktionen in der PGH2 -Synthase mit einer sehr hohen Regioselektivität. Auch die Stereoselektivität der enzymatischen Reaktionsfolge der PGH2 -Synthase ist sehr hoch. Dagegen wäre bei einer hypothetischen nichtenzymatischen aber ansonsten identischen Reaktionssequenz des Arachidonats in Lösung praktisch keine Stereoselektivität zu erwarten.

Abb.2
Ausschnitt aus dem 3D-Exkurs zur ausführlichen und detaillierten Beschreibung des Mechanismus der Cyclooxygenase-Reaktion. Klicken Sie auf den Link im Text.

Jedes PGH2 -Synthase-Monomer besitzt zwei räumlich getrennte Reaktionszentren, das Cyclooxygenase-Reaktionszentrum und das Peroxidase-Reaktionszentrum. Im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum wird das Arachidonat bis zum PGG2 umgesetzt. In dieser (eigentlichen) Cyclooxygenase-Reaktion finden also bereits alle stereochemisch und regiochemisch relevanten Schritte der PGH2 -Bildung statt. Die Cyclooxygenase-Reaktion ist ein sehr schönes und vielfältiges Beispiel für die hohe Stereo- und Regioselektivität enzymatischer Reaktionen.

Wenn Sie einen tieferen detaillierten Einblick in den Mechanismus der Cyclooxygenase-Reaktion gewinnen möchten, besuchen Sie die folgenden Exkurse:

Literatur

Smith, W. L.; Marnett, L. J. (1991): Prostaglandin endoperoxide synthase: structure and catalysis. In: Biochim. Biophys. Acta. 1083 , 1-17

Der Weg des PGG2 vom Cyclooxygenase- zum Peroxidase-Reaktionszentrum

Nachdem das PGG2 in der Cyclooxygenase-Reaktion gebildet worden ist, muss es das Cyclooxygenase-Reaktionszentrum verlassen und zum Peroxidase-Reaktionszentrum wandern.

Doch wie gelangt es dorthin?

Der Eingang zum Cyclooxygenase-Reaktionszentrum liegt auf der Membranseite der PGH2 -Synthase innerhalb der Membran, aus der heraus das Arachidonat zu Beginn das Reaktionszentrum erreicht. Das Peroxidase-Reaktionszentrum befindet sich dagegen auf der entgegengesetzten, membranabgewandten Seite der PGH2 -Synthase. Untersuchungen von T. E. Eling und W. C. Hubbard et al. haben ergeben, dass PGG2 offenbar von demselben PGH2 -Synthase-Molekül zum PGH2 umgesetzt wird, in dessen Cyclooxygenase-Reaktionszentrum es zuvor gebildet wurde. Dies gilt aber nur für die membrangebundene PGH2 -Synthase. Bei im Labor aufgereinigter, membranfreier PGH2 -Synthase wird das PGG2 dagegen nicht zwingend vom selben PGH2 -Synthase-Molekül weiter umgewandelt.

Im Vergleich zum Arachidonat hat das PGG2 durch das polare Endoperoxid und die polare Hydroperoxid-Gruppe praktisch kaum noch amphipathischen Charakter. Aus diesem Grunde ist die Wanderung des PGG2 in oder durch die Membran zumindest deutlich erschwert. Wenn ein anderer, energetisch günstigerer Weg zur Verfügung steht, würde dieser bevorzugt. Dieser Weg könnte z. B. durch einen Kanal führen, der sich im PGH2 -Synthase-Dimer-Interface (der Kontaktbereich zwischen den beiden Monomeren des PGH2 -Synthase-Dimers) befindet und sich von den Ausgängen der Cyclooxygenase-Reaktionszentren zur membranabgewandten Seite erstreckt. Der Kanal mündet an der membranabgewandten Seite in zwei oberflächliche Furchen, die zu den beiden Peroxidase-Reaktionszentren führen. Auf diese Weise kann das PGG2 möglicherweise auf direktem Wege vom Cyclooxygenase- zum Peroxidase-Reaktionszentrum geleitet werden.

Übung: Aspirin - COX-Mechanismus

Literatur

Eling, T. E.; Glasgow, W. C.; Curtis, J. F.; Hubbard, W. C.; Handler, J. A. (1991): Studies on the Reduction of Endogenously Generated Prostaglandin G2 by Prostaglandin H Synthase. In: J. Biol. Chem. 266 , 12348-12355
Kiefer, J. R.; Pawlitz, J. L.; Moreland, K. T.; Stegeman, R. A.; Hood, W. F.; Gierse, J. K.; Stevens, A. M.; Goodwin, D. C.; Rowlinson, S. W.; Marnett, L. J.; Stallings, W. C.; Kurumbail, R. G. (2000): Structural insights into the stereochemistry of the cyclooxygenase reaction. In: Nature. 405 , 97-101
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