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2.4 - Aspirin - Cyclooxygenase

Die Struktur des Cyclooxygenase-Reaktionszentrums

Abb.1
Bändermodell der COX mit Arachidonat (in großen gelben Kalotten) in näherungsweise L-förmiger Konformation und MBD (in rot).

Dieses Modell als Chime.

Im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum wird das Arachidonat in einer für die nachfolgende Reaktion zum PGG2 günstigen, näherungsweise L-förmigen Konformation gebunden. Diese Bindung erfolgt dem überwiegend unpolaren Charakter des Arachidonats entsprechend in erster Linie durch hydrophobe Wechselwirkungen mit den Aminosäuren des aktiven Zentrums. Nur die Carboxylat-Gruppe des Arachidonats tritt in ausgeprägte polare Wechselwirkungen mit Aminosäuren in der Nähe des Eingangs des Cyclooxygenase-Reaktionszentrums.

Die polaren Wechselwirkungen der Carboxylat-Gruppe des Arachidonats bestehen in einer Wasserstoff-Brückenbindung zur phenolischen Hydroxy-Gruppe von Tyr 355 und einer edge-on-Salzbrücke zur Guanidinium-Gruppe von Arg 120. Tyr 355 und Arg 120 befinden sich im Anschluss an die MBD am Eingang zum Cyclooxygenase-Reaktionszentrum. Daneben wird das Arachidonat nur durch hydrophobe Wechselwirkungen in der COX gebunden. Die 47 hydrophoben Kontakte bis 0.4 nm Abstand zwischen dem Arachidonat und der COX sowie die genannten polaren Wechselwirkungen sind in der unten stehenden Abbildung ausführlich dargestellt.

Zwischen C7 und C14 schlängelt sich das Arachidonat S-förmig um die Seitenkette von Ser 530. Der eigentliche katalytische Bereich des Cyclooxygenase-Reaktionszentrums umgibt die Arachidonat-C-Atome C8 bis C13. In diesem Abschnitt finden sämtliche chemische Reaktionen am Arachidonat auf dem Weg zum PGG2 statt. Dabei ist zu beachten, dass der hier beschriebene Bindungsmodus des Arachidonats im Cyclooxygenase-Reaktionszentrum quasi den Zustand zu oder vor Beginn der Reaktionen zum PGG2 darstellt. Während der anschließenden Reaktionen kommt es zu deutlichen Lageverschiebungen zumindest von Teilen des Arachidonats innerhalb des Bindungskanals, weil die Bildung der Ringsysteme des PGG2 erhebliche konformative Änderungen des Arachidonats erfordert.

Das ω-Ende des Arachidonats von C14 bis C20 liegt entlang den Helices 6 (Aminosäuren 325-353) und 17 (Aminosäuren 520-535) in einem lang gestreckten Käfig mit einem ausgeprägten hydrophoben Charakter.

Abb.2

Schematische Darstellung der Wechselwirkungen des Arachidonats (schwarz, angenäherte 2D-Projektion der Arachidonat-Konformation im aktiven Zentrum) mit den Aminosäuren des Cyclooxygenase-Reaktionszentrums (hydrophobe Aminosäuren in grün, Aminosäuren mit mindestens einer polaren Wechselwirkung in rot). Wasserstoff-Brückenbindungen sind mit gestrichelten roten Linien und hydrophobe Wechselwirkungen bis 0.4 nm Abstand mit gestrichelten grünen Linien dargestellt.

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Durch die vielfältigen Wechselwirkungen mit den Aminosäuren der COX wird das Arachidonat in einer Konformation und einer Orientierung bezüglich der COX gebunden, die die notwendigen Voraussetzungen für die Reaktionen zum PGG2 schaffen. Die Wichtigsten sollen vorab bereits an dieser Stelle erwähnt werden:

  • C13 des Arachidonats befindet sich in direkter Nachbarschaft zum phenolischen Sauerstoff-Atom von Tyr 385 und ist dabei so orientiert, dass das proS-13-H-Atom abstrahiert werden kann. Dies ist der erste Reaktionsschritt des Arachidonats in der Cyclooxygenase-Reaktion.
  • C11 liegt direkt neben einer kleinen Tasche, die das Sauerstoff-Molekül aufnehmen kann, das durch den Angriff auf C11 die Bildung des Endoperoxids einleitet.
  • Eine weitere, vom Arachidonat zunächst nicht ausgefüllte Tasche, wird von den Aminosäuren Phe 381, Leu 384, Trp 387, Phe 518 und Met 522 gebildet. Diese ist vermutlich erforderlich, um genügend Raum für die konformativen Änderungen des Arachidonats bei der Bildung des Endoperoxid-Cyclopentan-Systems des PGG2 zur Verfügung zu haben.

Übung: Aspirin - COX-Aktives Zentrum

Literatur

Malkowski, M. G.; Ginell, S. L.; Smith, W. L.; Garavito, R. M. (2000): The Productive Conformation of Arachidonic Acid Bound to Prostaglandin Synthase. In: Science. 289 , 1933-1937
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