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2.3 - Aspirin - Krankheiten

Entzündungen - Prostaglandine - Aspirin

Wer hat nicht schon ein- oder mehrmals eine entzündliche Erkrankung erlitten? In vielen Fällen waren dabei sicherlich die typischen Zeichen einer Entzündung, nämlich calor (Wärme), dolor (Schmerz), rubor (Rötung) und tumor (Schwellung), auch äußerlich erkennbar. Doch worum handelt es sich eigentlich bei einer Entzündung und wie kommt es zur Ausprägung des oben genannten typischen Symptomenquartetts? Diese Fragen sollen in der folgenden stark vereinfachten, grundlegenden Beschreibung des sehr komplexen Entzündungsprozesses beantwortet werden, wobei auch die Rolle der Prostaglandine und damit die antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkung von Aspirin verdeutlicht wird.

Das Erscheinungsbild einer Entzündung entsteht durch die Reaktion des Immunsystems auf eine Infektion (oder eine mechanische oder chemische Noxe). Um eine Infektion wirksam bekämpfen zu können, werden die Zellen und löslichen Komponenten des Immunsystems, die normalerweise über den Blutkreislauf im gesamten Organismus verteilt sind, am Ort der Infektion konzentriert.

Abb.1

Dieser Vorgang wird durch eine Reihe von so genannten Cytokinen und anderen Entzündungsmediatoren, die nach dem Kontakt mit infektiösen Partikeln wie Bakterien oder Viren von bestimmten Immunzellen (Makrophagen und Neutrophilen) freigesetzt werden, gefördert. Die Cytokine und anderen Entzündungsmediatoren wandern zu den infektionsnahen Blutgefäßen und rufen dort u.a. folgende Effekte hervor:

•    Im Bereich der Infektion kommt es zur Vasodilatation (Gefäßerweiterung) der Blutgefäße. Der dadurch lokal gesteigerte Blut-Volumenstrom ermöglicht die Anlieferung einer größeren Menge von Immunzellen und löslichen Immunkomponenten.

•    Weiterhin ziehen sich die Endothelzellen der Gefäßwände der Kapillaren in der Nähe des Infektionsherdes etwas zusammen (Retraktion). Die dabei entstehenden Zwischenräume zwischen den Endothelzellen ermöglichen den Durchtritt der verschiedenen Bestandteile des Immunsystems, die normalerweise zu groß sind, um die Gefäßwände zu durchdringen. Aufgrund der erhöhten Kapillarpermeabilität können also Immunmediatoren, Antikörper und die Komponenten der verschiedenen Plasmaenzym-Systeme, die an der Infektionsabwehr beteiligt sind, in das infizierte Gewebe eindringen.

•    Zu den oben genannten Entzündungsmediatoren gehören u.a. Leukotrien B4 , Histamin und C5a. Auch diese diffundieren zu den benachbarten Kapillaren. Dort lösen sie die Anlagerung von im Blut zirkulierenden Immunzellen an die Endothelzellen aus (Pavementing). Im Anschluss können die Immunzellen durch die Ausbildung von Pseudopodien (lat. pseudopodia "Scheinfüßchen; längliche, dünne Zellfortsätze") in die Endothel-Zellzwischenräume eindringen und diese noch erweitern und durch die Ausschüttung proteolytischer Enzyme auch die Basalmembran durchdringen. Auf diese Weise treten schließlich ganze Immunzellen in das infizierte Gewebe über (Diapedese).

•    Innerhalb des Gewebes wandern die Immunzellen dann entlang des durch die Diffusion entstandenen Konzentrationsgradienten der so genannten chemotaktischen Substanzen, die ebenfalls von den Makrophagen und Neutrophilen ausgeschüttet wurden, direkt in die Richtung des Infektionsherdes. Diese längs eines Konzentrationsgradienten einer chemischen Verbindung gerichtete Wanderung von Zellen nennt man Chemotaxis.

Die genannten Faktoren stellen eine ausreichende Präsenz der Komponenten des Immunsystems am Ort der Gewebeschädigung sicher, um die Infektionserreger und möglicherweise bereits infizierte Wirtszellen vernichten zu können. Außerdem sind sie die Ursache für die typischen Symptome einer Entzündung. Wärme (calor) und Rötung (rubor) sind auf die gesteigerte Durchblutung zurückzuführen. Die Schwellung (tumor) entsteht infolge des Flüssigkeitseinstroms aus den Kapillargefäßen in das entzündete Gewebe durch die erweiterten Endothelzellzwischenräume. Der Schmerz wird durch verschiedene Noxen (schädigende Reize) wie die mechanische Beanspruchung aufgrund der Schwellung und die von den Immunzellen und infolge der Zellschädigungen freigesetzten Schmerzmediatoren verursacht.

Die Entzündungsvorgänge werden durch eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren, die zu Beginn durch die Gewebeschädigung und im weiteren Verlauf auch durch die verschiedenen Immunreaktionen ausgeschüttet werden, hervorgerufen und gesteuert. Um einen Eindruck von der Komplexität der Steuerung des Entzündungsprozesses zu vermitteln, werden im Folgenden einige der wichtigsten Entzündungsmediatoren und ihre Wirkungen beschrieben:

Histamin

Histamin erhöht die vaskuläre Permeabilität und steigert die Beweglichkeit von Immunzellen im Gewebe, ohne eine bestimmte Bewegungsrichtung hervorzurufen (Chemokinese). Außerdem induziert es das Pavementing in der frühen Phase einer Infektion (P-Selectin-vermitteltes Pavementing).

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Abb.2
Abb.3
Abb.4

Der Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α)

Der Tumor-Nekrose-Faktor-α (TNF-α) induziert vor allem das Pavementing in der späteren Phase einer Infektion (E-Selectin-vermitteltes Pavementing), erhöht die Gefäßpermeabilität und fördert die Blutgerinnung in den infektionsnahen Kapillaren (Verhinderung der systemischen Ausbreitung der Krankheitserreger über den Blutkreislauf).

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Abb.5
Interaktives Molekülmodell des Tumor-Nekrose-Faktor-α

TNF-α ist im Gegensatz zum kleinen Histamin ein trimeres Protein (PDB-Code: 1TNF).

Weitere Entzündungsmediatoren

  • Der Neutrophilen-chemotaktische Faktor (NCF) übt eine chemotaktische Wirkung auf bestimmte Immunzellen, die Neutrophilen, aus.
  • Fibrinopeptide rufen eine Chemotaxis von Neutrophilen und Makrophagen hervor und erhöhen ebenfalls die vaskuläre Permeabilität.
  • Das Nonapeptid-Hormon Bradykinin bewirkt eine Vasodilatation der Kapillargefäße und eine größere Kapillarpermeabilität. Außerdem erzeugt es Schmerz.
Prostaglandin E2 ist sehr wirksamer Entzündungsmediator
Auch Prostaglandin E2 ist ein sehr wirksamer Entzündungsmediator. Neben seiner vasodilatatorischen Aktivität erhöht es die vaskuläre Permeabilität zusätzlich in besonderer Weise, indem es die diesbezüglichen Wirkungen von Histamin und Bradykinin potenziert.

Eine Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese durch Aspirin oder andere NSAIDs verringert die Vasodilatation und die Permeabilitätssteigerung der Kapillargefäße im Falle einer Entzündung merklich, so dass ein weiterer Einstrom von Immunzellen und Immunmediatoren in das entzündete Gewebe vermindert wird. Die Entzündung kann langsam abklingen. Ein besonderer Vorteil für die antiphlogistische (entzündungshemmende) Wirkung von sauren NSAIDs, zu denen auch Aspirin gehört, ist ihre Eigenschaft, sich u.a. im entzündeten Gewebe bevorzugt anzureichern.

Übungsquiz: Aspirin - Entzündungen

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