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2.1 - Aspirin - Historie und Allgemeines

Aspirin - Einleitung

Dies ist die Geschichte des wohl berühmtesten und erfolgreichsten Arzneimittels der Welt, die Geschichte von Aspirin.

Sie beginnt mit der Verwendung von salicylathaltigen Extrakten aus Weidenrinde als Schmerzmittel durch Hippokrates (460 bis 375 v.u.Z.), entwickelt sich weiter über die Identifizierung der Salicylsäure als pharmakologisch aktiver Substanz im 19. Jahrhundert und die Synthese von Acetylsalicylsäure durch den Bayer-Chemiker Felix Hoffmann 1897 sowie der Vermarktung der Acetylsalicylsäure unter dem Namen Aspirin durch die Bayer AG seit 1899. Aspirin avancierte zum weltweiten Verkaufsschlager als Mittel gegen Schmerzen, Entzündungen und Fieber. Seine Wirkungen wurden auf empirischem Wege gefunden. Praktisch keine der modernen Kenntnisse, Verfahren und Methoden, die heute bei der Suche und Entwicklung neuer Arzneimittel eingesetzt werden, waren damals bekannt: Proteinkristallographie, molekulare Testsysteme, Molecular Modelling, Computer, etc. gab es nicht; Proteinstrukturen, enzymatische Mechanismen, die meisten Stoffwechselwege, etc. waren nicht bekannt. Eine gezielte, am molekularen Target orientierte Entwicklung einer Substanz mit den pharmakologischen Eigenschaften des Aspirins war also nicht einmal ansatzweise möglich.

Abb.1
Bändermodell der Cyclooxygenase I (Monomer) mit Salicylsäure (Cyan) und Häm (rot) mit Eisen-III-Ion (gelb).

Zur interaktiven 3D-Darstellung der Cyclooxygenase I.

Dennoch war mit Aspirin ein Arzneimittel mit außergewöhnlichen Wirkungen gefunden worden, von denen viele zu Beginn des 20. Jahrhunderts noch nicht erkannt worden waren. So wurden die vorbeugenden und therapeutischen Wirkungen des Aspirins bei Gefäßkrankheiten wie Herzinfarkt, Schlaganfall und Thrombosen sowie möglicherweise bei zumindest einigen Krebsarten erst viel später entdeckt und werden noch heute intensiv weiter erforscht.

Mit den modernen Methoden und Verfahren in der Molekularbiologie, der Medizin, der Chemie und der Biochemie konnte das (bzw. zumindest ein) Enzym identifiziert werden, mit dem Aspirin in Wechselwirkung tritt, die Cyclooxygenase (COX). Die Cyclooxygenase ist ein Schlüsselenzym in der Biosynthese der Prostaglandine und Thromboxane. Damit wurde der Weg für eine Erklärung der Wirkungen des Asprins auf molekularer Ebene geebnet. Inzwischen sind auch die Strukturen und enzymatischen Mechanismen der Cyclooxygenase (3D-Darstellung der Cyclooxygenase I) und die Struktur des COX-Aspirin-Komplexes sowie der Wirkmechanismus des Aspirins aufgeklärt worden. Mit Hilfe dieser heute, über 100 Jahre nach der Markteinführung von Aspirin, verfügbaren Informationen und den modernen Methoden der Arzneimittelentwicklung ist inzwischen mit der gezielten Weiterentwicklung des Aspirins zu Medikamenten mit noch besseren Wirkeigenschaften bei noch weniger Nebenwirkungen begonnen worden. Die Zukunft wird zeigen, welche Überraschungen der "Oldie" Aspirin der modernen Wissenschaft noch offenbaren wird. Ein Evergreen ist Aspirin längst geworden.

Strukturen von Prostaglandin E2 und Thromboxan A2 - Beispiele für Folgeprodukte der Cyclooxygenase-Reaktion

Mouse
Abb.2
Prostaglandin E2
Abb.3
Prostaglandin E2 als 3D-Modell
Mouse
Abb.4
Thromboxan A2
Abb.5
Thromboxan A2 als 3D-Modell

Die Cyclooxygenase ist ein Schlüsselenzym in der Biosynthese der Prostaglandine und Thromboxane, die vielfältige biologische Wirkungen aufweisen. Prostaglandine spielen u.a. eine große Rolle bei der Schmerzentstehung und Thromboxan A2 ist ein wichtiger Faktor bei der Blutgerinnung.

In den folgenden Abschnitten werden

  • die historische Entwicklung rund um das Aspirin,
  • die biochemisch-molekularbiologischen Grundlagen der mit Aspirin behandelten Beschwerden und
  • die Biochemie der Wirkungen von Aspirin inklusive der Strukturen der Cyclooxygenase und des COX-Aspirin-Komplexes

ausführlich besprochen.

Übung: Aspirin - Einleitung

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