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2.1 - 2.5 - Aspirin (gesamt)

Bildung von 15-Epi-Lipoxinen als Folgeprodukte von (15R)-HETE im linearen Arachidonsäure-Stoffwechsel

Abb.1

Nach der Entdeckung der Produktion von (15R)-HETE ((5Z,8Z,11Z,13E,15R)-Hydroxyeicosatetraensäure) durch die durch Aspirin acetylierte COX-2 wurden neue Fragen aufgeworfen:

  • Ist (15R)-HETE selbst biologisch aktiv?
  • Wird (15R)-HETE weiter verstoffwechselt und zeigen die Produkte biologische Aktivitäten?
  • Beeinflussen die biologischen Aktivitäten von (15R)-HETE und deren Folgeprodukte die Wirkung von Aspirin in irgendeiner Weise? Oder ist vielleicht sogar ein Teil der bekannten Wirkungen und Nebenwirkungen des Aspirins nicht primär auf die Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese, sondern auf die Bildung von (15R)-HETE und deren Folgeprodukte zurückzuführen?
  • Ergibt sich aus der Beschäftigung mit diesem Themenkomplex möglicherweise ein Ansatz für die Entwicklung neuer Medikamente, die die Wirkungen des Aspirins zumindest teilweise gezielter und effektiver entfalten können, ohne die Nebenwirkungen hervorzurufen, die sich aus der Hemmung der COX ergeben?

Noch können nicht alle diese Fragen befriedigend beantwortet werden und sind deswegen Inhalt intensiver Forschungen. Einige der wichtigsten bekannten Fakten werden im Folgenden beschrieben, um einen Einblick in die potentiellen biologisch-pharmazeutischen Auswirkungen der (15R)-HETE-Bildung zu ermöglichen.

Die Arachidonsäure-Stoffwechselwege

Die Arachidonsäure ist der Ausgangspunkt mehrerer verschiedener Stoffwechselwege, die alle zu höchst bioaktiven Verbindungen führen. Im cyclischen Arachidonsäure-Stoffwechsel werden die Prostaglandine, Prostacycline und Thromboxane gebildet. Das zentrale Enzym dieses Stoffwechselzweiges, die Cyclooxygenase bzw. Prostaglandin H2-Synthase, wird durch Aspirin und andere NSAIDs direkt inhibiert.

Aus dem linearen Arachidonsäure-Stoffwechsel gehen auf zwei unterschiedlichen natürlichen Stoffwechselzweigen zwei verschiedene Substanzklassen hervor, die jeweils nicht-cyclischen linearen Leukotriene und Lipoxine. Die zentralen Enzyme des Leukotrien-Zweiges, die 5-Lipoxygenase (5-LO), und des Lipoxin-Zweiges, die 15-LO und die 5-LO, werden durch Aspirin nicht direkt beeinflusst. Eine wichtige Zwischenstufe des Lipoxin-Zweiges ist (15S)-HETE ((5Z,8Z,11Z,13E,15S)-Hydroxyeicosatetraensäure), die durch die 15-LO aus Arachidonsäure gebildet wird.

Abb.2

15-LO-initiierter natürlicher Lipoxin-Zweig des linearen Arachidonsäure-Stoffwechsels.

Zu den beiden natürlichen Routen des linearen Arachidonsäure-Stoffwechsels gesellt sich nun noch ein dritter, quasi künstlicher Weg, der durch Aspirin ins Leben gerufen wird. Das zentrale Enzym dieses Weges ist die durch Aspirin acetylierte COX-2, die Arachidonsäure in (15R)-HETE umwandelt. (15R)-HETE ist das 15-Epimer von (15S)-HETE aus der natürlichen Lipoxin-Route.

Hinweis
Interessanterweise kann auch (15R)-HETE analog zu (15S)-HETE durch die 5-LO weiter zu Lipoxinen umgesetzt werden. Dabei bleibt die Konfiguration an C15 erhalten!
Abb.3

Aspirin-induzierte Route des linearen Arachidonsäure-Stoffwechsels.

Hinweis
Die Endprodukte der durch Aspirin induzierten Lipoxin-Route sind also die 15-Epimere der natürlichen Lipoxine, die 15-Epi-Lipoxine oder aspirin triggered lipoxins (ATL).

Literatur

Samuelsson, B. (1982): Die Leukotriene, superaktive, an Allergie und Entzündung beteiligte Wirkstoffe. In: Angew. Chem.. 94 , 881-889
Samuelsson, B.; Dahlén, S. E.; Lindgren, J. Å.; Rouzer, C. A.; Serhan, C. N. (1987): Leukotriens and Lipoxins: Structures, Biosynthesis, and Biological Effects. In: Angew. Chem.. 237 , 1171-1175
Serhan, C. N. (1997): Lipoxins and Novel Aspirin-Triggered 15-epi-Lipoxins (ATL): A Jungle of Cell-Cell Interactions or a Therapeutic Opportunity?. In: Prostaglandins. 53 , 107-137
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