Aspirin - Ein selektiver COX-1-Hemmer?

Als bei weiteren Experimenten jedoch nicht mehr der Verbrauch des COX-Substrates Arachidonsäure sondern die Bildung des COX-Produktes Prostaglandin H₂ (PGH₂) analytisch beobachtet wurde, ergab sich ein völlig anderes Bild. Sowohl die COX-1 als auch die COX-2 produzierten nach der Inkubation mit Aspirin kein PGH₂ mehr! Da die COX-2 aber trotzdem weiterhin Arachidonsäure umsetzte, musste die acetylierte COX-2 offensichtlich ein anderes Produkt als PGH₂ bilden. Dieses Produkt konnte schließlich als (15R)-HETE ((5Z,8Z,11Z,13E,15R)-Hydroxyeicosatetraensäure) identifiziert werden. Weiterführende Untersuchungen mit ${}^{14}\text{C}$-markiertem Aspirin und den einzelnen COX-Isoformen zeigten außerdem, dass sowohl die COX-1 als auch die COX-2 durch Aspirin auf die gleiche Weise an Ser 530 irreversibel acetyliert werden.

Abb.1

Unterschiedliche Auswirkungen der Acetylierung von Ser 530 durch Aspirin auf die Eigenschaften der COX-Isoformen, COX-1 und COX-2.

Zusammenfassend kann somit festgestellt werden:

Unterschiedliche Wirkungen des Aspirins auf die COX-Isoformen

• Die COX-1 wird durch Aspirin an Ser 530 irreversibel acetyliert. Dies hat die vollständige Hemmung der PGH₂-Biosynthese zur Folge. Ob die Arachidonsäure aus sterischen Gründen nicht mehr in das Cyclooxygenase-Reaktionszentrum der COX-1 gelangen kann oder nur das für den Cyclooxgenase-Mechanismus essentielle Tyr 385 durch die Acetyl-Gruppe an Ser 530 blockiert wird, bleibt zunächst ungeklärt. Denkbar wäre z.B., dass die für den Acetylierungsmechanismus postulierte Wasserstoff-Brückenbindung zwischen Tyr 385 und dem Acetyl-Carbonyl-Sauerstoff-Atom auch nach der Acetylierung bestehen bleibt. Auf jeden Fall wird kein PGH₂ mehr gebildet und keine Arachidonsäure mehr verbraucht.
• Die COX-2 wird durch Aspirin ebenfalls irreversibel an Ser 530 acetyliert! Auch die COX-2 kann danach kein PGH₂ mehr produzieren. Da die Arachidonsäure aber auch von der acetylierten COX-2 weiterhin umgesetzt wird, kann sie offensichtlich immer noch ins Reaktionszentrum gelangen. Dort wird sie allerdings nicht mehr in PGH₂ umgewandelt, sondern nur noch zu (15R)-HETE oxidiert. Vermutlich wird Tyr 385 z.B. auf die oben beschriebene Weise durch die Acetyl-Gruppe an Ser 530 blockiert. Im Gegensatz zur COX-1 kann aber bei der acetylierten COX-2 ein alternativer Mechanismus ablaufen, der zu (15R)-HETE führt. Die genauen strukturellen Gründe für diesen Unterschied bedürfen noch der Klärung.

Die biologisch-pharmakologischen Konsequenzen, die sich aus der Bildung von (15R)-HETE durch die acetylierte COX-2 sowie die Hemmung der PGH₂-Synthese in beiden COX-Isoformen ergeben, werden in den folgenden Abschnitten diskutiert.