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2.1 - 2.5 - Aspirin (gesamt)

Wie die Arachidonsäure ins aktive Zentrum der Cyclooxygenase (COX) gelangt

Das Substrat der Cyclooxygenase (COX), die Arachidonsäure, ist ein Bestandteil praktisch aller Zellen des menschlichen Organismus. Dort ist sie vor allem in den Membranen lokalisiert, in denen sie aber kaum in freier Form sondern überwiegend gebunden vorkommt. In erster Linie ist sie mit C2 von Glycerol in Phosphatidyl-Inositol und anderen Phospholipiden verestert. Aus diesen kann sie z.B. durch das Enzym Phospholipase A2 ( PLA2 ) durch Hydrolyse freigesetzt werden. Erst in dieser freien Form, als Arachidonat, kann sie von der COX umgesetzt werden.

Abb.1

Arachidonsäure wird aus Phosphatidyl-Inositol durch Phospholipase A2 als Arachidonat freigesetzt.

Aufgrund der strukturellen Eigenschaften von Arachidonsäure, Cyclooxygenase und biologischen Membranen wird der folgende Zugangsweg zum Cyclooxygenase-Reaktionszentrum für das Arachidonat angenommen:

Nach der Abspaltung vom Phospholipid verbleibt das Arachidonat aufgrund seines amphipathischen Charakters in der Membran und schwimmt quasi in ihr herum. Dabei befindet sich der polare Kopf, die Carboxylat-Gruppe, an der Membranoberfläche. Der lange unpolare hydrophobe Schwanz ragt hingegen ins Innere der Membran, kann aber nur etwa ein Blatt (eine Schicht) der Lipiddoppelschicht durchspannen.

Abb.2
Der Zugang des Arachidonats zur COX. (Bild nicht aktiv! Link im Text!)

Als monotopisches(nach G. Blobels Klassifikation) Membranprotein durchdringt auch die COX mit ihrer membranbindenden Domäne MBD (in rot) nur etwa ein Blatt der Lipiddoppelschicht. Der Eingang zum Cyclooxygenase-Reaktionszentrum wird von den Helices der MBD umrahmt. Er befindet sich also innerhalb der Membran und weist in Richtung des zweiten Blattes der Lipiddoppelschicht.

Aufgrund der relativen Anordnung und der freien Beweglichkeit von Arachidonat und COX in der Membran kann das Arachidonat eine optimale Position für den Zutritt zum Cyclooxygenase-Reaktionszentrum erreichen. Aus dieser Position heraus kann das Arachidonat mit seinem hydrophoben Schwanz voraus, durch die Öffnung in der MDB hindurch in den langgestreckten Kanal des Cyclooxygenase-Reaktionszentrum gelangen, der sich bis tief ins Innere des COX-Monomers erstreckt.

Zum Film: Zugang des Arachidonats zur COX.

Literatur

Dessen, A.; Tang, J.; Schmidt, H.; Stahl, M.; Clark, J. D.; Seehra, J.; Somers, W. S. (1999): Crystal Structure of Human Cytosolic Phospholipase A2 Reveals a Novel Topology and Catalytic Mechanism. In: Cell. 79 , 349-360
Picot, D.; Loll, P. J.; Garavito, R. M. (1994): The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1. In: Nature. 367 , 243-249
Blobel, G. (1980): Intracellular protein topogenesis. In: Proc. nat. Acad. Sci. 77 , 1496-1500
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