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2.1 - 2.5 - Aspirin (gesamt)

Allgemeine Beschreibung der Cyclooxygenase-Struktur

Bis heute sind zwei Isoformen der Cyclooxygenase (genauer: Prostaglandin H2-Synthase PGHS) bekannt, die Cyclooxygenase-1 (COX-1) und die Cyclooxygenase-2 (COX-2). Die Unterschiede zwischen der COX-1 und der COX-2, die vor allem in der Verteilung in den verschiedenen Gewebetypen und der Expressionssteuerung und damit in den biologischen Aufgaben bestehen, werden an späterer Stelle noch ausführlich besprochen. In den entscheidenden Strukturmerkmalen, insbesondere im Bereich der aktiven Zentren, den Katalysemechanismen und den Substratspezifitäten stimmen die beiden Isoformen allerdings so weitgehend überein, dass an dieser Stelle die Beschäftigung mit einer Isoform ausreichend erscheint.

Die folgende Strukturbeschreibung beruht auf den Ergebnissen von D. Picot, P. J. Loll und R. M. Garavito, die aus Samenbläschen (Vesicula seminalis) von Schafen gewonnene Cyclooxygenase-1 mittels Röntgenstrukturanalyse untersucht haben.

Abb.1
Bändermodell des Cyclooxygenase-Dimers (die beiden Monomeren in cyan und magenta) mit den Häm-Gruppen (grüne Sticks) und den Eisen-III-Ionen (gelbe Kalotten).

Zur 3D-Darstellung des Cyclooxygenase-Dimers mit den im Text genannten Strukturelementen.

Die Cyclooxygenase (COX) ist ein dimeres, C2-symmetrisches Membranprotein (Abbildung rechts, siehe auch Drehachsen), das aus zwei identischen Untereinheiten (Monomeren) aufgebaut ist. Jedes COX-Monomer besteht aus 576 Aminosäuren und weist ein Molekulargewicht von etwa 70.000 Da auf. Es enthält neben vielen helicalen Abschnitten kaum β-Faltblattstrukturen. Bei der Analyse der COX-Monomer-Struktur kann eine Aufteilung in weitere Untereinheiten erfolgen, zwischen denen aufgrund ihres Aufbaus oder ihrer Aufgabe unterschieden wird:

  • Ein nicht-helicales kleines Modul, das strukturell dem Epidermis-Wachstumsfaktor (Epidermal Growth Factor, EGF) ähnelt und zwei kurze β-Faltblätter beinhaltet.
  • Eine kleine amphipathisch (einen hydrophoben und einen hydrophilen Pol/Seite aufweisende) Domäne, mit der die COX in der Membran verankert ist (membranbindende Domäne, MBD).
  • Eine große katalytische Domäne, die die aktiven Zentren für die Cyclooxygenase- und die Peroxidase-Reaktion (COX- und POX-Reaktion) enthält. In die katalytische Domäne ist auch ein Häm (Fe(III)-PPIX, Fe(III)-Protoporphyrin IX) als prosthetische Gruppe eingebettet, das in beiden Reaktionen eine entscheidende Rolle als Redoxpartner spielt.
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Abb.2
Strukturformel von Fe(III)-PPIX
Abb.3
Fe(III)-PPIX als 3D-Modell

Interaktive 3D-Molekülmodelle

Besuchen Sie auch unseren 3D-Exkurs mit einer detaillierten Beschreibung der oben einführend vorgestellten Struktur des Cyclooxygenase-1-Monomers: Interaktiver 3D-Exkurs zum Cyclooxygenase-1-Monomer  –  Ausführliche, allgemeine Strukturbeschreibung

Übung: Aspirin - Cyclooxygenase-Struktur

Literatur

Picot, D.; Loll, P. J.; Garavito, R. M. (1994): The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1. In: Nature. 367 , 243-249
Titel des Artikels
The X-ray crystal structure of the membrane protein prostaglandin H2 synthase-1
Abstract
The three-dimensional structure of prostaglandin H2 synthase-1, an integral membrane protein, has been determined at 3.5 Å resolution by X-ray crystallography. This bifunctional enzyme comprises three independent folding units: an epidermal growth factor domain, a membrane-binding motif and an enzymatic domain. Two adjacent but spatially distinct active sites were found for its haem-dependent peroxidase and cyclooxygenase activities. The cyclooxygenase active site is created by a long, hydrophobic channel that is the site of non-steroidal anti-inflammatory drug binding. The conformation of the membrane-binding motif strongly suggests that the enzyme integrates into only one leaflet of the lipid bilayer and is thus a monotopic membrane protein.
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