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Genauere mechanistische Betrachtung der Cyclooxygenase-Reaktion und der Peroxidase-Reaktion der COX

Abb.1

Der hier beschriebene Mechanismus ist als Modell zu verstehen, das durch viele experimentelle Befunde untermauert werden kann, aber noch nicht in letzter Konsequenz bewiesen ist:

Im ersten Schritt der Umsetzung von Arachidonsäure zu PGH2 durch die Cyclooxygenase (COX) entsteht durch die formale Addition von zwei Sauerstoff-Molekülen und eine intramolekulare Carbocyclisierung PGG2. Im zweiten Schritt, der Peroxidase-Reaktion, wird das cyclische Hydroperoxy-Endoperoxid PGG2 in einer glutathionabhängigen Reaktion zum Endoperoxid PGH2 reduziert. Diese Reaktionsschritte sollen hier bezüglich der Arachidonsäure mechanistisch näher betrachtet werden. Die mechanistischen Abläufe in der Cyclooxygenase, wie z.B. die Elektronen-Übertragungen zwischen Tyr 385 und der Häm-Gruppe, werden an späterer Stelle noch ausführlich erläutert.

Die Cyclooxygenase-Reaktion wird durch die Übertragung eines H-Atoms (!) aus Position 13 der Arachidonsäure (1) auf die COX eingeleitet. Das ungepaarte Elektron des dabei entstehenden Allyl-Radikals 2 ist über die C-Atome 11 bis 15 delokalisiert. Die Addition eines Sauerstoff-Moleküls (Diradikal) an das C11-Atom des Allyl-Radikals 2 führt zum Peroxy-Radikal 3. Der nachfolgende intramolekulare Angriff des Peroxy-Radikals auf die Doppelbindung zwischen den Atomen C8 und C9 sowie die dadurch induzierten Einelektronenverschiebungen erzeugen das Endoperoxid, den fünfgliedrigen Carbocyclus und das Allyl-Radikal in der Zwischenstufe 4. Das ungepaarte Elektron des Allyl-Radikals 4 ist über die C-Atome 13 bis 15 delokalisiert. Die Addition eines zweiten Sauerstoff-Moleküls an das C15-Atom ergibt das Peroxy-Radikal 5. Durch Rekombination mit dem am Anfang auf die COX übertragenen Wasserstoff-Atom wird schließlich das cyclische Hydroperoxy-Endoperoxid PGG2 (6) gebildet.

In der folgenden ebenfalls von der Cyclooxygenase katalysierten Peroxidase-Reaktion wird die Hydroperoxy-Gruppe an C15 des PGG2 (6) in eine Hydroxy-Gruppe im PGH2 (7) umgewandelt. Dabei dient Glutathion (GSH) als Reduktionsäquivalent/-mittel, das die beiden Peroxy-Sauerstoff-Atome in der Oxidationsstufe -I formal durch die Übertragung von zwei Wasserstoff-Atomen (bzw. zwei Elektronen und zwei Protonen) zu zwei Sauerstoff-Atomen der Oxidationsstufe -II in der Hydroxy-Gruppe und in einem Wasser-Molekül reduziert. Glutathion (GSH) wird gleichzeitig zum Glutathiondisulfid (GSSG) oxidiert.

Literatur

Literatur

Smith, W. L.; Marnett, L. J. (1991): Prostaglandin endoperoxide synthase: structure and catalysis. In: Biochim. Biophys. Acta. 1083 , 1-17