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2.1 - 2.5 - Aspirin (gesamt)

Biosynthese der Eicosanoide, insbesondere der Prostaglandine und der Thromboxane

Die Biosynthese der Eicosanoide verläuft auf zwei grundsätzlich verschiedenen Hauptrouten, die aber beide von Arachidonsäure ausgehen:

  • Der cyclische Weg des Arachidonsäure-Stoffwechsels, auf dem das Prostaglandin H2 mit seinem Cyclopentan-Ring gebildet wird und aus dem im weiteren Verlauf die anderen Prostaglandine, die Thromboxane und die Prostacycline hervorgehen.
  • Der lineare Weg des Arachidonsäure-Stoffwechsels, auf dem die Leukotriene, die keinen Cyclus enthalten, gebildet werden.
Abb.1

Im Folgenden wird nur der cyclische Weg näher betrachtet, weil nur dieser direkt durch Aspirin beeinflusst wird und sich die Wirkungen des Aspirins eben daraus ergeben.

Die ersten beiden Schritte des cyclischen Arachidonsäure-Stoffwechsels werden durch ein bifunktionelles Membranprotein, die Cyclooxygenase (kurz COX; häufig auch Prostaglandin-H-Synthase genannt), katalysiert. COX setzt Arachidonsäure (1) in zwei Schritten zu PGH2 um:

1.   Im ersten Schritt, der eigentlichen Cyclooxygenase-Reaktion, wird Arachidonsäure (1) formal durch Addition von zwei Sauerstoff-Molekülen und eine intramolekulare Carbocyclisierung in PGG2 überführt.

2.   Im zweiten Schritt, der Peroxidase-Reaktion, wird das cyclische Hydroperoxy-Endoperoxid PGG2 in einer Glutathion-abhängigen Reaktion zum Endoperoxid PGH2 reduziert (Glutathion = GSH). Dabei wird die Hydroperoxy-Gruppe an C15 des PGG2 in eine Hydroxy-Gruppe im PGH2 umgewandelt.

Zur genaueren mechanistischen Betrachtung dieser beiden Schritte hier klicken.

Auf der Stufe des PGH2 verzweigt der cyclische Arachidonsäure-Stoffwechsel schließlich zu den Prostaglandinen, den Thromboxanen und den Prostacyclinen. Welche Endprodukte jeweils gebildet werden, wird von den relativen Aktivitäten der Enzyme der Folgeschritte bestimmt. Für jedes Prostaglandin, Prostacyclin und Thromboxan steht dabei ein eigenes Enzym zur Verfügung, z.B. PGE2-Synthase oder TXA2-Synthase. Die Thrombocyten (Blutplättchen) enthalten z.B. vorwiegend Thromboxan-Synthase, so dass dort bevorzugt Thromboxan A2 synthetisiert wird.

Abb.2
PGH2-Produkte

Aspirin inhibiert bereits die Cyclooxygenase-Reaktion der COX, d.h. den ersten Schritt des cyclischen Arachidonsäure-Stoffwechselweges zum PGG2. Infolgedessen werden weniger Prostaglandine, Thromboxane und Prostacycline gebildet. Dies ist die Ursache der verschiedenen Aspirin-Wirkungen. Gleichzeitig ist dies aber auch der Grund für einen Teil der Nebenwirkungen von Aspirin. Da die Arachidonsäure im cyclischen Weg weniger verstoffwechselt wird, steht sie nun in größerem Umfang dem linearen Weg zur Verfügung. So kann es zur vermehrten Bildung der ebenfalls höchst bioaktiven Leukotriene kommen. Insbesondere bei empfindlichen Patienten können auf diese Weise in Einzelfällen z.B. asthmaähnliche Reaktionen ausgelöst werden.

Außerdem entfalten Prostaglandine natürlich auch erwünschte und notwendige stoffwechselregulative Wirkungen (z.B. auf den Blutdruck, die Magen- und Darmschleimhäute, etc.), die durch die Hemmung der Prostglandin-Biosynthese beeinträchtigt werden können. Entzündliche und ulceröse Alterationen der Magen- und Darmschleimhäute sind deswegen z.B. eine häufig beobachtete Nebenwirkung beim längerem Gebrauch von Aspirin in höheren Dosen.

Übung: Aspirin - Eicosanoide-Biosynthese

Literatur

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